Koštana srž
Normalno, koštanu srž čine matične ćelije krvi (nezrele ćelije) koje postaju zrele krvne ćelije tokom vremena. Od krvnih matičnih ćelija mogu nastati prekursori mijeloidne ili limfoidne loze. Od mijeloidnih matičnih ćelija nastaju jedna od tri vrste zrelih krvnih ćelija:
• Eritrociti
• Trombociti
• Granulociti (bela krvna zrnca).
Od limfoidnih matičnih ćelija nastaju najpre limfoblasti a zatim tri vrste limfocita (takođe, bela krvna zrnca):
• B limfociti
• T-limfociti
• NK (natural killer) ćelije
Leukemije
Leukemija je kancer krvnih ćelija. Većina krvnih ćelija se formiraju u koštanoj srži. Kod leukemija, nezrele krvne ćelije su ustvari kancerske. Ove ćelije ne rade kako bi trebalo i listiskuju zdrave krvne ćelije u koštanoj srži. Različite vrste leukemija postoje u zavisnosti od vrste krvnih ćelija koje postaju kancerske. Na primer, limfoblastnu leukemiju je kancer limfoblasta (ćelija iz koje se diferencirija bela krvna zrnca odn. lifmocite, koja se bore sa infekcijama). Bela krvna zrnca su najčešći tip krvnih ćelija koje postaju kancerske.
Leukemija se najčešće javlja kod odraslih osoba starijih od 55 godina, ali je i najčešći kancer kod dece mlađe od 15 godina. Leukemija može biti akutna ili hronična.
Akutna leukemija je kancer koji brzo raste i obično jako brzo i uznapreduje.
Hronična leukemija je kancer koji sporije raste i pogoršava polako tokom vremena.
Tipovi leukemija:
1. Adultna akutna limfoblastna leukemija (ALL)
2. Adultna akutna mijeloidna leukemija (AML)
3. Hronična limfocitna leukemija (CLL)
4. Hronična mijeloidna leukemije (CML)
5. ,,Hairy Cell’’ leukemija
6. Dečija akutna limfoblastna i mijeloidna leukemija
Adultna akutna limfoblastna leukemija- ALL
Kod adultne akutne limfoblastne leukemije (ALL) previše matičnih ćelija postaju limfoblasti, odn. nezreli B limfociti, ili T-limfociti. Ove ćelije se nazivaju “ćelije leukemije“ i nisu u stanju da se dobro bore protiv infekcije. Isto tako, kako se i broj “ćelija leukemije“ povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do njihove preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja. Kancer se može proširiti na centralni nervni sistem (mozak i kičmene moždinu).
Molekularna genetika
Kod 20% odraslih pacijenata prisutan je takozvani Filadelfija hromozom koji predstavlja fuziju bcr-abl gena što pogoršava sliku i menja tok bolesti. Ovaj fuzionisani gen se lako detektuje FISH metodom kao i RT-PCR-om. Takođe, kod ove bolesti mogu biti prisutne različite translokacije i aktivacije proto-onkogena (t(2;8), t(8;12), t(8;22))
Faktori rizika i simptomi
Povećane faktore rizika za ALL imaju:
• Muškarci
• Belci
• Stariji od 70
• Prethodno podvrgnuti hemoterapiji ili zračenju.
• Ljudi izloženi visokom nivou zračenja u životnoj sredini (kao što su nuklearna zračenja).
• Genetička predispozicija/poremećaj, kao što je Daunov sindrom.
Kod dece najčešće promene predstavljaju groznica i petehije (sitna krvarenja na koži), a najčešči faktori koji su doveli do ove bolesti su izloženost X zračenju trudnica, neka vrsta hemiterapije i genetički poremećaji (Daunov sindrom, neurofibromatoza, Blumov sindrom, Falkoni anemija itd.)
Znaci i simptomi odraslih ALL uključuju groznicu, umor, zadobijanje modrica ili krvarenje. Rani znaci i simptomi mogu da budu nalik gripu ili druge zajedničke bolesti:
• Slabost ili umor
• Groznica ili noćno znojenje
• Zadobijanje modrica ili krvarenje
• Petehije (sitna krvarenja na koži)
• Kratak dah
• Gubitak težine ili gubitak apetita
• Bol u kostima ili želudcu
• Bol ili osećaj punoće ispod rebara
• Bezbolne izrasline u vratu, ispod pazuha, stomaka, ili na preponama
• Osetljivost na mnoge infekcije.
Dijagnostika
Pored prisustva nekih od ovih simptoma dijagnostički pregled predstavlja krvna slika ili eventualna biopsija krvne srži. Procedure su sledeće:
• Kompletna krvna slika (CBC): Broj crvenih krvnih zrnaca i trombocita, broj i vrsta belih krvnih zrnaca, količina hemoglobina.
• Biohemijske analize nekih substanci u krvi
• Razmaz krvnih ćelija (vidljive promene u obliku krvnih ćelija)
• Biopsija koštane srži (posmatranje pod mikroskopom u potrazi za abnormalnim ćelijama)
Sledeći testovi mogu se vršiti na uzorcima krvi ili koštane srži:
• Citogenetska analiza: laboratorijski test u kome se ćelije u uzorku krvi ili koštane srži gledaju pod mikroskopom da saznamo da li postoje neke promene u hromozomima limfocita (karakterističan je nalaz. Filadelfija hromozoma (promena mesta malog dela hromozoma 9 sa delom hromozoma 22).
• Imuno-fenotipizacija: Proces se koristi za identifikaciju ćelija, na osnovu vrste markera na površini ćelije. Ovaj postupak se koristi za dijagnostikovanje podtipova ALL upoređivanjem ćelija raka sa normalnim ćelijama imunog sistema.
Dijagnostička konfuzija sa AML, ,,Hairy cell'' leukemijom, a i malignim limfomima nije neuobičajena. Pravilna dijagnoza je od presudnog značaja zbog razlike u prognozi i lečenju svih oboljenja. Imunofenotipizacija je neophodna jer leukemije koje ne izražavaju mijeloperoksidaza uključuju M0 AML, M7 AML, i ALL.
Prognoza, terapija i oporavak
Određeni faktori utiču na prognozu (šanse za oporavak) i mogućnosti lečenja. Prognoza (šanse za oporavak) i mogućnosti lečenja zavise od sledećeg:
• Starost pacijenta.
• Da li se rak proširio na mozak ili kičmenu moždinu (radi se lumbalna punkcija za proveru).
• Da li postoje neke promene u genima, uključujući i Filadelfija hromozom.
• Da li je već tretiran pre ili je recidiv (povratak bolesti).
Kod odraslih koji su bez terapije, ALL je novodijagnostikovan, lečeni su samo sipmtomi kao što su groznica, krvarenje ili bol, može doći do toga da:
• Kompletna krvna slika je abnormalna.
• Više od 5% ćelija u koštanoj srži su nezrele (ćelije leukemije).
• Postoje znaci i simptomi leukemije.
Uspešno lečenje ALL sastoji se od kontrole koštane srži i sistemski bolestih, kao i lečenje (ili prevenciju) diseminacije bolesti, naročito do centralnog nervnog sistema (CNS). Temelj ove strategije obuhvata sistemsko upravljanje kombinacijom hemoterapije sa preventivnim merama vezane za CNS. CNS profilaksa se postiže hemioterapijom (intratekalna i / ili visoke doze sistemske terapije) i, u nekim slučajevima, kranijalnom radioterapijom.
Tretman je podeljen na sledeće tri faze:
-Indukcija remisije,
-CNS profilaksa,
-Postremisija (poznat i kao remisija nastavka ili održavanje).
Prosečna dužina tretman za sve varira između 1,5 i 3 godine u nastojanju da se iskorene ćelije leukemije.
**Kod odraslih nakon terapije može doći do normalizacije krvne slike (manje od 5% abnormalnih ćelija).
Adultna mijeloidna leukemija- AML
Kod adultne akutne mijeloidne leukemije (AML) previše matičnih ćelija postaju abnormalni mijeloblasti. S tim u vezi, ne dolazi do formiranja zdravih granulocita, pa izostaje dobra borba protiv infekcija. Ponekad, može doći do formiranja i ostalih ćelija ove loze koje takođe budu izmenjene morfologije i funkcije (sve zajedno čine “ćelije leukemije“). Isto tako, kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja. Kancer se može proširiti na centralni nervni sistem (mozak i kičmene moždinu).
Podtipovi se definišu u odnosu na razliku zrelosti abnormalnih ćelija u odnosu na normalne u trenutku dijagnostikovanja. Jedan od podtipova je akutna promijelocitna leukemija. Pored istih faktora za obolevanje od ALL, faktori rizika za AML su i pušenje (pogotovo posle 60. godine), izloženost hemijskom benzenu ili prethodna oboljenja poput ALL i mijelodisplastični sindrom.
Citogenetička analiza
Citogenetičke abnormalnosti koji ukazuju na dobru prognozu obuhvataju sledeće promene: t (8; 21), inv (16) ili t (16; 16), i t (15; 17). Pacijenti sa AML se odlikuje: delecijom dugih krakova ili monosomijom hromozoma 5 ili 7; translokacijom ili inverzijom hromozoma 3, t (6; 9), t (9; 22); ili abnormalnostima hromozoma 11q23 imaju posebno loše prognoze sa hemoterapijom.
Dijagnoza i terapija
Dijagnostički testovi su isti kao i za ALL osim što nemamo prisustvo karaktrestičnog Filadelfija hromozoma kod ovog podtipa leukemije i kod netretiranih pacijenata najmanje 20% su leukemija ćelije.
Tretman ove leukemije ima obično dve faze:
1. Remisiono indukciona terapija: Cilj je da se ubiju ćelije leukemije u krvi i koštanoj srži. Ovo stavlja status leukemije u remisiju.
2. Post-remisija terapija: Počinje nakon leukemije je u remisiji. Cilj posle remisije terapije je da ubije sve preostale ćelije leukemije koje ne mogu biti aktivne, ali mogu da počnu da se regenerišu i da dovedu do recidiva.
Koristi se četiri vrste standardnog tretmana:
-Hemioterapija (različite kombinacije niskih i visokih doza)
-Radioterapija
-Transplantacija matičnih ćelija kostne srži
-Terapija lekovima
Danas postoje i mnoga klinička istraživanja koja se bave target terapijom (terapija koja specifično pogađa abnormalne ćelije npr: terapija monoklonskim antitelima). Nakon tretmana neizostavni su i testovi praćenja koji proveravaju stanje pacijenata i otkrivanje eventualnih recidiva.
Prognoza i preživljavanje
Napredak u lečenju AML rezultirao je znatnim poboljšanjem stopom kompletne remisije (KR). Lečenje bi trebalo da bude dovoljno agresivno da bi se postigala KR jer parcijalna remisija ne nudi značajne šanse za preživljavanje. Kod oko 60% do 70% odraslih sa AML može se očekivati da se postigne KR status sledeće odgovarajuće indukcije terapije. Više od 25% odraslih sa AML (oko 45% onih koji su postigli KR) može se očekivati da preživi 3 ili više godina i može da se izleči. Šanse su u obrnuto proporcijalnoj vezi sa godinama, sa očekivanom stopom remisije od preko 65% za mlađe od 60 godina. Pacijenti sa leukemijom progenitorskih ćelija koje eksprimiraju CD34 antigen i / ili P-glikoprotein (MDR1 genskog proizvoda) imaju lošiji ishod. AML povezana sa unutrašnjim tandemom dupliranja FLT3 gena (FLT3 / ITD mutacija) ima lošiji ishod koji se pripisuje višoj stopi recidiva.
Klasifikacija Svetske zdravstvene organizacije (SZO) akutne mijeloidne leukemije (AML) sadrži i povezuje morfologiju, citogenetiku, molekularnu genetiku, i imunološke markere u pokušaju da konstruiše klasifikaciju koja je univerzalno primenljiva i prognostički važeća:
-AML karakterističnih genetskih abnormalnosti
-AML sa mutacijama na FLT3, NPM1, ili CMBPA genima
-AML sa Multilinijskom displazijom
-AML sa Mijelodisplastičnim sindromom
-AML bez kategorije
-Akutna leukemija dvosmislenih linija
Hronična limfocitna leukemija- CLL
Hronična limfocitna leukemija (CLL) jedna od najčešćih leukemija kod odraslih, a retko pogađa decu. Kod CLL, previše matičnih ćelija krvi postaju abnormalni limfociti kojii ne dostižu određenu zrelost i samim tim gube funkciju. Ove ćelije se nazivaju “ćelije leukemije“ i nisu u stanju da se dobro bore protiv infekcije. Isto tako, kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja.
Svi faktori rizika koji se odnose na ALL odnose se i na CLL, s tim da povećani rizik imaju ljudi koji poseduju familjarnu istoriju obolevanja od kancera ili CLL, kao i stanovnici Istočne Evrope. Simptomi i znaci su indentični kao i kod ALL.
Dijagnoza
Osim standardnih testova za dijagnostikovanje leukemije, kod CLL mogu se koristiti sledeće tehnike:
-Protočna fluorocitometrija: metoda imunofenotipizacije u kojoj se određu markeri tumorski ćelija, količina živih ćelija, pripadnost lozama itd.
-FISH (fluorescene in situ hybridization): dodatkom fluorescirajućih malih lanaca DNK, targetiraju se željeni geni odn. delovi hromozoma, što se detektuje pod mikroskopom.
-IgVH mutacioni test (ljudi koji poseduju ovu mutaciju imaju bolju prognozu)
Tretman i prognoza
Tretman i prognoza zavise od starosti pacijenata, stanja simptoma, znaka bolesti i broja ćelija krvi drugih klasa, uvećanosti jetre, slezine i limfnih čvorova ili pak prvog odgovora na terapiju ukoliko je sada slučaj koji je recidivirao (povratak bolesti kod pacijenta koji je već imao dijagnostikovanu bolest). Prognoza zavisi od stanja pacijenta, odgovora na terapiju, progresije bolesti eventualno u neki limfom, promene na DNK molekulu itd. Proširenost bolesti može se detektovati bilo kojom vrstom zračenja koja može detektovati metastaze (CT, MRI, PET itd.).
Za pacijente sa iznapredovalom CLL, tretman sa konvencionalnim dozama hemoterapije nema dobar efekat; Odabrani pacijenti lečeni alogenom transplantacijom matičnih ćelija postigli duže preživaljavanje. Medijana preživljavanja za sve pacijente je u rasponu od 8 do 12 godina u starijim studijama sa podacima iz 1970. do 1990. Postoji, međutim, velika varijacija u preživljavanju kod pojedinih pacijenata, u rasponu od nekoliko meseci do normalno očekivanog trajanja života. Tretman mora biti individualizovan na osnovu kliničke ponašanje bolesti.
U ovom poremećaju, broj limfocita u krvi su obično veći od ili jednak 5.000 / mm3 sa karakterističnom imunofenotipom (CD5- i CD23-pozitivne B ćelije).
CLL možemo podeliti u 5 faza, gradusa:
Faza 0
Možemo detektovati previše limfocita u krvi, ali nema drugih znaka ili simptoma leukemije (sporo raste).
Faza I
Pored previše limfocita u krvi i limfni čvorovi su većeg dijametra.
Faza II
Previše limfocita u krvi, jetra i/ili slezina su uvećani, a limfni čvorovi takođe uvećani.
Faza III
Uz previše limfocita u krvi i imamo premalo crvenih krvnih zrnaca. Limfni čvorovi, jetra, slezina uvećani.
Faza IV
U fazi IV hronične limfocitne leukemije, pored previše limfocita u krvi i premalo eritrocita, javlja se drastičan pad broja trombocita. Limfni čvorovi, jetra, slezina veći od normalnih dimenzija.
Hronična mijeloidna leukemija- CML
Hronična mijeloidna leukmija (CML) ili hronična granulocitna leukemija je sličnih karakteristika kao i CLL. Kod CML, previše matičnih ćelija krvi postaju abnormalni granulociti kojii ne dostižu određenu zrelost i samim tim gube funkciju. Ove ćelije se nazivaju ćelije leukemije i nisu u stanju da se dobro bore protiv infekcije. Isto tako, kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja.
CML je jedan iz grupe bolesti pod nazivom mijeloproliferativni poremećaji. Ostali povezani entiteti obuhvataju sledeće:
-Policitemija vera
-Mijelofibroze
-Esencijalna trombocitemija
Molekularna biologija i Citogenetika CML
CML je klonski poremećaj koji se obično lako dijagnostikuje, jer su ćelije leukemije kod više od 95% pacijenata imaju karakterističan citogenetičkih abnormalnosti, Filadelfija hromozom (PH1). PH1 proizilazi iz reciprociteta translokacije između dugih krakova hromozoma 9 i 22 i dokazano je u svim hematopoetskim prekursorima. Ova translokacija rezultat je u prenosu Abelson (ABL) na hromozomu 9 onkogen u područije hromozoma 22 naziva breakpoint cluster region (BCR). Ovo zauzvrat, rezultira spojenim BCR / ABL genom i u neadekvatnoj proizvodnji jedne tirozin kinaze koja izaziva kod obolelog mielopoezu. Štaviše, ove molekularni tehnike sada se mogu koristiti kao dodatak citogenetičkih studija da detektuje prisustvo 9; 22 translokacije kod pacijenata bez vidljivog PH1 (Ph1-negativna).
Pored standardnih simptoma, karakteristična su noćna znojenja i izraziti umor. Kod dijagnostike najznačajniji je nalaz Filadelfija hromozoma koji se ne prenosi sa roditelja na dete, ali se sprovode i sve ostale standardne analize nalik dijagnostikovanja CLL uz dodatak tehnike RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction test) Prognozu i lečenje uslovaljavaju iste stvari kao i kod CLL.
CML možemo podeliti u tri faze:
1. Hronična faza
U hroničnoj fazi CML, manje od 10% ćelija u krvi i koštanoj srži su blast (nezrele) ćelije.
2. Ubrzana faza
U ubrzanoj fazi CML, 10% do 19% ćelija u krvi i koštanoj srži su blast (nezrele) ćelije.
3. Blastic faza
U Blastic fazi CML, 20% ili više ćelija u krvi ili koštanoj srži su blast (nezrele) ćelije. Kada se jave umor, groznica, i uvećana slezina tokom ove faze, nazivamo je ,,Blast krizom’’.
,,Hairy cell'' leukemija
,,Hairy cell’’ leukemija je kancer krvnih ćelija. Ova retka vrsta leukemije razvija se sporo ili uopšte fulminantan tok. Bolest se zove ,,Hairy’’ jer ćelije ispod mikroskopa deluju maljavo i dlakavo. Ove ćelije se nazivaju “ćelije leukemije“ i kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja. Kancerske ćelije mogu da se akumuliraju u slezini zbog čega može doći do njenog oticanja.
Faktori rizika, simptomi, dijagnoza i sam tretman ovg podtipa leukemije se ne razlikuju od ostalih leukemija s tim da se javlja oticanje slezine kao jedan od simptoma. U zavisnosti od njenog napredovanja koje može biti u potpunosti odustno, količine abnormalnih ćelija, nivoa oticanja slezine i dužine remisije, primenjuje se terapija koja rezultira obično dugotrajnom remisijom. Nekada je kod progresivnog oblika potrebno da dodje do splenoktomije.
Dijagnoza
Pored B-ćelijskih antigena CD19, CD20 i CD22, ćelije koeksprimiraju CD11c, CD25 i CD103. BRAF-V600E mutacij definiše genetski leziju koja se može dijagnostički koristiti. Odluka za lečenje zasniva se na simptomima citopenija, masivne splenomegalije ili prisustva drugih komplikacija. Oko 10% svih pacijenata nikada neće zahtevati terapiju.
Dečija akutna limfoblastna i mijeloidna leukemija
Dečija akutna limfoblastna i mijeloidna leukemija ALL i AML koji se najčešće javljaju kod dece, ali i drugi tipovi mijeloidnih bolesti: Hronična mijelogena (velikih broj nezrelih granulocita), juvenilna mijelomonocitna (oko druge godine života se javlja češće kod dečaka, sa ogromnim brojem mijelocita i monocita koji nikad ne sazrevaju) i mijelodisplastični sindrom. Sve ove bolesti ujedno predstavljaju faktore rizika za nastanak AML, a dodatni faktori rizika su i starija deca kod kojih se javio neki tip leukemije, hromozomski poremećaji i prethodna familijarna istorija sa aplastičnim anemijama.
Simptomi i znaci, dijagnostika i tretman indentični su kao i kod odraslih. Od simptoma se takođe mogu javiti kožni osipi nalik ekcemu i bolni kloromi (grumuljice plavo-zelene boje) koji mogu biti aspirirani i ispitivani standardnim metodama.
Mijelodisplastični sindromi
Mijelodisplastični sindromi (MDS) čini grupu kancera krvnih ćelija, ređe se javlja kod dece nego kod odraslih. U MDS, koštanu srž čini premalo eritrocita, belih krvnih zrnaca i trombocita. Ove krvne ćelije ne mogu da sazrevaju i dospeju u krv. Tretman za MDS zavisi od toga koliko su niske vrednosti crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca ili trombocita. Tokom vremena MDS može postati AML.
Prolazni mijeloproliferativni poremećaj (TMD) je vrsta MDS koja se javlja sa otocima po celom organizmom, otežanim disanjem, bolovi ma u kostima i zglobovima i umorom. Ovaj poremećaj koštane srži može da se razvije kod novorođenčadi koji imaju Daunov sindrom. Javlja se u prve 3 nedelje života. Deca koja imaju Daunov sindrom i TMD imaju znatno povećavane šanse za razvoj AML pre nego što napune 3 godine.
Različite vrste mijelodisplastičkih sindroma se dijagnostikuje na osnovu određenih promena u krvnim ćelijama i koštanoj srži:
-Refraktorna anemija: premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, anemija. Broj belih krvnih zrnaca i trombocita je normalan.
-Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima: premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, anemija. Postojeći eritrociti imaju previše gvožđa unutar ćelije. Broj belih krvnih zrnaca i trombocita je normalan.
-Refraktorna anemija sa viškom blasta: Ima premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, pacijent ima anemiju. Pet procenata do 19% ćelija u koštanoj srži su blasti, blasti se mogu naći i u krvi. Takođe mogu se javiti promene u broju belih krvnih zrnaca i trombocita. Ovaj poremećaj može uznapredovati u AML.
-Refraktorna citopenija sa displazijom viže krvnih loza: Premalo ćelija najmanje dve krvne loze (crvenih krvnih zrnaca, trombocita, ili belih krvnih zrnaca). Manje od 5% ćelija u koštanoj srži su blast ćelije i manje od 1% ćelija u krvi takođe. Ovaj poremećaj može uznapredovati u AML.
-Refraktorna citopenija sa displazijom jedne krvne loze: Premalo ćelija jedne krvne loze (crvenih krvnih zrnaca, trombocita, ili belih krvnih zrnaca). Manje od 5% ćelija u koštanoj srži su blast ćelije i manje od 1% ćelija u krvi takođe, a promene se javljaju u 10% ili više drugih ćelija krvi.
-Neklasifikovani mijelodisplastični sindrom: Broj blast ćelija u kostnoj srži i krvi su normalni, a bolest nije nijedna od drugih mijelodisplastičkih sindroma.
-Mijelodisplastični sindrom povezan sa izolovanim delecijom kratkog kraga petog hromozoma: Ima premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, anemija. Manje od 5% ćelija u kostnoj srži i krvi su blast ćelije. Postoje posebne promene u hromozomima.
Simptomi i znaci, dijagnostika bolesti i faktori rizika su nalik leukemijama, dok tretman ima tri standardne procedure:
1. Terapija ,,podrške’’ (Supportive care) u cilju smanjivanja znaka i simptoma bolesti (transfuzija krvi, stimulacija stvaranja eritrocita i primena antibiotika zbog mogućih infekcija.
2. Terapija lekovima u cilju sprečavanja progresije bolesti u AML (lenalidomid, imunosupresivi, azacitidin i decitabin i hemioterapija).
3. Hemioterapija sa transplantacijom matičnih ćelija krvi
Neophodni su testovi za praćenje stanja bolesnika.
Mijelodisplastična/mijeloproliferativna neoplazija
Predstavlja bolest sličnih karakteristika MDS-u i obukvata tri tipa:
-Hronična mijelomonocitna leukemija (CMML) -javlja se sa povećanim brojem mijelocita i monocita.
-Juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML) -isti poremećaj kao i CMML i javlja se kod dece posebno sa neurofibramotozom tip 1.
-Atipična hronične mijeloidna leukemija (CML) -veliki broj nefunkcionalnih granulocita sa prisustvom filadelfija hromozoma.
Svi oblici bolesti se javljaju sa standardnim simptomima i znacima bolesti a dijagnostikuju se i leče kao ostali tipovi leukemija.
Kada mijelodisplastična / mijeloproliferativna neoplazija ne odgovara nijednom od ovih tipova, to se zove neklasifikovana mijelodisplastična / mijeloproliferativna neoplazma (MDS / MPN-UC) i ova bolest može napredovati do akutne leukemije.
Hronična mijeloproliferativna neoplazma
Ovaj oblik mijeloproliferativne neoplazme se zasniva na tome da dolazi do stvaranja neke od ćelija krvnih loza (obično sa dominantnom jednom vrstom ćelija). Hronične mijeloproliferativne neoplazme ponekad prelaze u akutne leukemije i obuhvataju sledeće vrste:
-Hronične mijeloidne leukemije (CML)
-Policitemija vera
-Primarna mijelofibroza (takođe nazvana hronična idiopatska mijelofibroza)
-Esencijalna trombocitemija
-Hronična neutrofilna i hronična eozinofilna leukemija (ogroman broj neutrofila odn. eozonofila koje prate standardni simptomi leukemije)
Policitemija vera
Policitemija vera je bolest u kojoj se stvara previše crvenih krvnih ćelija u koštanoj srži. U policitemija vera, krv postaje zgusnuta zbog previše eritrocita. Broj belih krvnih zrnaca i trombocita može se takođe povećati. Ove dodatne krvne ćelije mogu se nakupiti u slezini i da dovedu do otoka ovog organa. Povećan broj crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca ili trombocita u krvi može izazvati krvarenje i formiranja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima. Sve to može povećati rizik od moždanog udara ili srčanog udara. Kod pacijenata koji su stariji od 65 godina ili koji imaju istoriju sa poremećenom koagulacijom, rizik od moždanog udara ili srčanog udara je veći. Ovi pacijenti imaju povećan rizik od akutne leukemije ili primarne mijelofibroze. Simptomi policitemija vera uključuju glavobolje i osećaj nadutosti ispod rebara sa leve strane. Policitemija vera često ne prouzrokuje rane znake ili simptome. Može se naći tokom rutinskog testa krvi. Znaci i simptomi mogu javiti kako broj ćelija raste. Neki od simptoma su:
-Osećaj pritiska ili punoće ispod rebara na levoj strani
-Glavobolje
-Dvostruki vid ili tamne ili slepe tačke koje dolaze i odlaze
-Svrab po celom telu, naročito nakon kupanja u toploj ili vrućoj vodi
-Pocrvenelo lice koje izgleda kao opekotina od sunca
-Slabost
-Vrtoglavica
-Gubitak težine bez ikakvog razloga
Posebni testovi krvi se koriste za dijagnozu policitemije vera. Pored krvne slike, biopsije koštane srži, i citogenetske analize, test na nivo eritropoetina u serumu se koristi za dijagnostikovanje policitemija vera. U ovom testu, u uzorku krvi se proverava nivo eritropoetina (hormon koji stimuliše stvaranje novih eritrocita). U policitemiji veri, nivo eritropoetina je niži od normalnog nivoa u krvi, jer telu ne treba nova količina eritrocita.
Primarna mijelofibroza
U primarnoj mijelofibrozi veliki broj matičnih ćelija krvi razvija se u nezrele blast ćelije. Mreža vlakana unutar koštane srži takođe postaje veoma gusta (kao ožiljak) i usporava sposobnost koštane srži da formira nove ćelije pri čemu dolazi do progresivnog smanjena broja krvnih ćelija i aktiviranja drugih žarišta hematopoeze, odnosno jetre i slezine. Pored rutinske krvne slike za dijagnostiku, simptomi i znaci koji se najavljaju rano su slični kao kod leukemija.
Esencijalna trombocitemija
Predstavlja bolest u kome se javlja ogroman broj trombocita koji su lepljivi i otežavaju protok krvi uz stvaranje ugrušaka ali istovremeno i sa povećanim krvaranjem na drugim mestima u organizmu. Bolest može proći bez simptoma i prognoza zavisi od godina pacijenata i prisustva simptoma.
Langerhansova histocitoza
Histiocitoza Langerhansovih ćelija (LHC) je redak kancer koji počinje u LHC ćelijama (tip dendritskih ćelija koja se bore sa infekcija u koži). Mutacije, nalik u BRAF genu, mogu dovesti do toga da se LCH mnogo brže razmnožavaju. Ovo uzrokuje da se LCH ćelije diseminuju širom tela i zbog toga dovodu do oštećenja nalik bilo kom kanceru ili metastazi, sa formiranjem simptoma u zavisnosti od organa čiju funkciju remete. Može izazvati bolest bilo kog sistema organa i dijagnostikuje se različitim spektrom testova od kojih je jedan od značajnijih analiza gena na BRAF mutaciju. LCH nije oboljenje Langerhansove ćelije koje normalno nastaju u koži. LCH se može javiti u bilo kom životnom dobu, ali je najčešće je kod male dece. Tretman LCH kod dece se razlikuje od tretmana LCH kod odraslih.
Tretman LCH se bazira na obuhvaćenosti sistema organa kancerom. LCH je opisana kao bolest jednog sistema ili multisistemska bolest, u zavisnosti od toga broja pogođenih sistema.
-Single-sistem: u jednom sistemu organa ili delu tela (unifokalni) ili u više delova tela (multifokalni). Kost je najčešće mesto za pronalazak i detekciju ovog kancera.
-Multisistemski LCH: u dva ili više sistema organa, ređe se javlja.
Može da utiče na organe niskog rizika ili organe visokog rizika:
-Organi niskog rizika uključuju kožu, kosti, pluća, limfne čvorove, gastrointestinalni trakt, hipofizu i centralni nervni sistem (CNS).
-Organi visokog rizika uključuju jetru, slezinu i koštanu srž.
Neoplazija plazma ćelija (uključujući multipli mijelom)
Plazma ćelije se razvijaju iz B limfocita (B ćelije), vrsta limfocita koji sazrevaju u koštanoj srži. Normalno, kada bakterije ili virusi ulaze u telo, neki od B ćelija će se promeniti u plazma ćelije. Plazma ćelije stvaraju antitela. Pretvaranjem ovih ćelija u tumorske nastaju bolesti u kostima ili mekim tkivima tela. Plazma ćelije takođe stvaraju M protein poreklom antitela, koji može uzrokovati da se krv zgusne ili može oštetiti bubrege.Promenjene plazma ćelije mogu biti benigne ili kancerske.
Monoklonalno gamopatija neodređenog značaja (MGUS) nije kancer ali može postati. Prilikom ovog oboljenja dolazi do pojačanog stvaranja M proteina koji se može detektovati u urinu i krvi. Ova bolest može proći bez simptoma i ikakvih znaka ali takođe može dovesti do amiloidoze ili da progredira u neki od sledećih kancera:
-Limfoplazmocitni limfom
-Plazmacitom
-Multipli mijelom
Plazmacitoma
Kod ove vrste kancera abnormalne ćelije su plazme ćelije (mijeloma ćelije) na jednom mestu i formiraju jedan tumor. Postoje dve vrste plazmacitom.
-Izolovani plazmacitom kostiju, pojedinačan tumor u kostima, manje od 10% koštane srži čine plazma ćelija, i nema drugih znakova kancera. Plazmacitom kosti često postaje multipli mijelom.
-Ekstramedularni plazmacitom, pojedinačan tumor u mekim tkivima, bez prisustva u koštanoj srži. Ekstramedularni plasmacitoma obično se formira u tkivima grla, krajnika i paranazalnih sinusa.
Znaci i simptomi zavise od toga gde je tumor. U kostima, plazmocitoma može da izazove bol ili frakturu kosti. U mekim tkivima, tumor može da vrši pritisak na okolna tkiva i da uzrokuje bol i druge probleme npr. plazmocitom u grlu može da dovede do poteškoća sa gutanjem.
Multipli mijelom
U multiple mijeloma, abnormalne ćelije plazme (mijeloma ćelije) se nagomilavaju u srži kostiju i formiraju tumore u mnogim kostima tela. Ovi tumori mogu da spreče koštanu srž da stvaraju zdrave ćelije svih loza. Ponekad multipli mijelom ne izaziva nikakve simptome. Ovo se naziva ,,pritajeni’’ multipli mijelom. Simptomi i znaci mogu da budu širokog spektra:
-Bol u kostima, posebno u leđima ili rebrima
-Lako lomljive kosti
-Groznica bez ikakvog razloga ili čestih infekcija
-Formiranje modrica i krvarenje
-Problemi sa disanjem
-Slabost ruke ili noge
-Veliki umor
Tumor može da ošteti kosti i uzrokuje hiperkalcijemiju (previše kalcijuma u krvi). Ovo može da utiče na mnoge organe u telu, uključujući i bubrege, nerve, srca, mišića, i digestivni trakt, i izazvati ozbiljne zdravstvene probleme. Multipli mijelom i ostali poremećaji ove grupe mogu izazvati stanje koje se naziva amiloidoza. U retkim slučajevima amiloidoza, posredstvom multipli mijeloma može da dovede do gubitka funkcije perifernih nerava (nervi koji nisu u mozgu ili kičmenoj moždini) i nekih organa. Od ove bolesti češće obolevaju muškarci, posebno crne rase. Dijagnoza se postavlja standardnim testovima koji se koriste za dijagnozu leukemija i ostalih bolesti krvi i kostne srži, kao i analiza urina. Prognoza i terapija završe od stadijuma bolesti, starosti pacijenta, genetičkih problema, kao i sveobuhvatnog zdravlja organizma, gde se posebno uzima u obzir oštećenje bubrega.
Stadijum multiplog mijeloma se zasniva na nivoima beta-2-mikroglobulina i albumina u krvi.
Beta-2-mikroglobulin je protein pronađen na plazma ćelijama. Albumin čini najveći deo krvne plazme i ima mnogobrojne funkcije. U krvi pacijenata sa multiplim mijelomom, količina beta-2-mikroglobulin se povećava i a količina albumina se smanjuje. Sledeći stadijumi su poznati za multipli mijelom:
Stadijum I
Nivo beta-2-mikroglobulin niži od 3,5 mg / L;
Nivo albumina je 3,5 g / dl ili više.
Stadijum II
Nivo beta-2-mikroglobulin je niži od 3,5 mg / L i nivo albumina niži od 3,5 g / dL; ili
Nivo beta-2-mikroglobulin između 3,5 mg / L i 5,4 mg / L.
Stadijum III
Nivo beta-2-mikroglobulin 5.5 mg / L ili više.
Terapija
Tretman i prognoza za leukemije i ostale bolesti koštane srži zavise od tipa ćelije krvi i da li je npr. leukemija akutna ili hronična. Terapija je zasebno opisana sa svakim tipom bolesti.
Normalno, koštanu srž čine matične ćelije krvi (nezrele ćelije) koje postaju zrele krvne ćelije tokom vremena. Od krvnih matičnih ćelija mogu nastati prekursori mijeloidne ili limfoidne loze. Od mijeloidnih matičnih ćelija nastaju jedna od tri vrste zrelih krvnih ćelija:
• Eritrociti
• Trombociti
• Granulociti (bela krvna zrnca).
Od limfoidnih matičnih ćelija nastaju najpre limfoblasti a zatim tri vrste limfocita (takođe, bela krvna zrnca):
• B limfociti
• T-limfociti
• NK (natural killer) ćelije
Leukemije
Leukemija je kancer krvnih ćelija. Većina krvnih ćelija se formiraju u koštanoj srži. Kod leukemija, nezrele krvne ćelije su ustvari kancerske. Ove ćelije ne rade kako bi trebalo i listiskuju zdrave krvne ćelije u koštanoj srži. Različite vrste leukemija postoje u zavisnosti od vrste krvnih ćelija koje postaju kancerske. Na primer, limfoblastnu leukemiju je kancer limfoblasta (ćelija iz koje se diferencirija bela krvna zrnca odn. lifmocite, koja se bore sa infekcijama). Bela krvna zrnca su najčešći tip krvnih ćelija koje postaju kancerske.
Leukemija se najčešće javlja kod odraslih osoba starijih od 55 godina, ali je i najčešći kancer kod dece mlađe od 15 godina. Leukemija može biti akutna ili hronična.
Akutna leukemija je kancer koji brzo raste i obično jako brzo i uznapreduje.
Hronična leukemija je kancer koji sporije raste i pogoršava polako tokom vremena.
Tipovi leukemija:
1. Adultna akutna limfoblastna leukemija (ALL)
2. Adultna akutna mijeloidna leukemija (AML)
3. Hronična limfocitna leukemija (CLL)
4. Hronična mijeloidna leukemije (CML)
5. ,,Hairy Cell’’ leukemija
6. Dečija akutna limfoblastna i mijeloidna leukemija
Adultna akutna limfoblastna leukemija- ALL
Kod adultne akutne limfoblastne leukemije (ALL) previše matičnih ćelija postaju limfoblasti, odn. nezreli B limfociti, ili T-limfociti. Ove ćelije se nazivaju “ćelije leukemije“ i nisu u stanju da se dobro bore protiv infekcije. Isto tako, kako se i broj “ćelija leukemije“ povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do njihove preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja. Kancer se može proširiti na centralni nervni sistem (mozak i kičmene moždinu).
Molekularna genetika
Kod 20% odraslih pacijenata prisutan je takozvani Filadelfija hromozom koji predstavlja fuziju bcr-abl gena što pogoršava sliku i menja tok bolesti. Ovaj fuzionisani gen se lako detektuje FISH metodom kao i RT-PCR-om. Takođe, kod ove bolesti mogu biti prisutne različite translokacije i aktivacije proto-onkogena (t(2;8), t(8;12), t(8;22))
Faktori rizika i simptomi
Povećane faktore rizika za ALL imaju:
• Muškarci
• Belci
• Stariji od 70
• Prethodno podvrgnuti hemoterapiji ili zračenju.
• Ljudi izloženi visokom nivou zračenja u životnoj sredini (kao što su nuklearna zračenja).
• Genetička predispozicija/poremećaj, kao što je Daunov sindrom.
Kod dece najčešće promene predstavljaju groznica i petehije (sitna krvarenja na koži), a najčešči faktori koji su doveli do ove bolesti su izloženost X zračenju trudnica, neka vrsta hemiterapije i genetički poremećaji (Daunov sindrom, neurofibromatoza, Blumov sindrom, Falkoni anemija itd.)
Znaci i simptomi odraslih ALL uključuju groznicu, umor, zadobijanje modrica ili krvarenje. Rani znaci i simptomi mogu da budu nalik gripu ili druge zajedničke bolesti:
• Slabost ili umor
• Groznica ili noćno znojenje
• Zadobijanje modrica ili krvarenje
• Petehije (sitna krvarenja na koži)
• Kratak dah
• Gubitak težine ili gubitak apetita
• Bol u kostima ili želudcu
• Bol ili osećaj punoće ispod rebara
• Bezbolne izrasline u vratu, ispod pazuha, stomaka, ili na preponama
• Osetljivost na mnoge infekcije.
Dijagnostika
Pored prisustva nekih od ovih simptoma dijagnostički pregled predstavlja krvna slika ili eventualna biopsija krvne srži. Procedure su sledeće:
• Kompletna krvna slika (CBC): Broj crvenih krvnih zrnaca i trombocita, broj i vrsta belih krvnih zrnaca, količina hemoglobina.
• Biohemijske analize nekih substanci u krvi
• Razmaz krvnih ćelija (vidljive promene u obliku krvnih ćelija)
• Biopsija koštane srži (posmatranje pod mikroskopom u potrazi za abnormalnim ćelijama)
Sledeći testovi mogu se vršiti na uzorcima krvi ili koštane srži:
• Citogenetska analiza: laboratorijski test u kome se ćelije u uzorku krvi ili koštane srži gledaju pod mikroskopom da saznamo da li postoje neke promene u hromozomima limfocita (karakterističan je nalaz. Filadelfija hromozoma (promena mesta malog dela hromozoma 9 sa delom hromozoma 22).
• Imuno-fenotipizacija: Proces se koristi za identifikaciju ćelija, na osnovu vrste markera na površini ćelije. Ovaj postupak se koristi za dijagnostikovanje podtipova ALL upoređivanjem ćelija raka sa normalnim ćelijama imunog sistema.
Dijagnostička konfuzija sa AML, ,,Hairy cell'' leukemijom, a i malignim limfomima nije neuobičajena. Pravilna dijagnoza je od presudnog značaja zbog razlike u prognozi i lečenju svih oboljenja. Imunofenotipizacija je neophodna jer leukemije koje ne izražavaju mijeloperoksidaza uključuju M0 AML, M7 AML, i ALL.
Prognoza, terapija i oporavak
Određeni faktori utiču na prognozu (šanse za oporavak) i mogućnosti lečenja. Prognoza (šanse za oporavak) i mogućnosti lečenja zavise od sledećeg:
• Starost pacijenta.
• Da li se rak proširio na mozak ili kičmenu moždinu (radi se lumbalna punkcija za proveru).
• Da li postoje neke promene u genima, uključujući i Filadelfija hromozom.
• Da li je već tretiran pre ili je recidiv (povratak bolesti).
Kod odraslih koji su bez terapije, ALL je novodijagnostikovan, lečeni su samo sipmtomi kao što su groznica, krvarenje ili bol, može doći do toga da:
• Kompletna krvna slika je abnormalna.
• Više od 5% ćelija u koštanoj srži su nezrele (ćelije leukemije).
• Postoje znaci i simptomi leukemije.
Uspešno lečenje ALL sastoji se od kontrole koštane srži i sistemski bolestih, kao i lečenje (ili prevenciju) diseminacije bolesti, naročito do centralnog nervnog sistema (CNS). Temelj ove strategije obuhvata sistemsko upravljanje kombinacijom hemoterapije sa preventivnim merama vezane za CNS. CNS profilaksa se postiže hemioterapijom (intratekalna i / ili visoke doze sistemske terapije) i, u nekim slučajevima, kranijalnom radioterapijom.
Tretman je podeljen na sledeće tri faze:
-Indukcija remisije,
-CNS profilaksa,
-Postremisija (poznat i kao remisija nastavka ili održavanje).
Prosečna dužina tretman za sve varira između 1,5 i 3 godine u nastojanju da se iskorene ćelije leukemije.
**Kod odraslih nakon terapije može doći do normalizacije krvne slike (manje od 5% abnormalnih ćelija).
Adultna mijeloidna leukemija- AML
Kod adultne akutne mijeloidne leukemije (AML) previše matičnih ćelija postaju abnormalni mijeloblasti. S tim u vezi, ne dolazi do formiranja zdravih granulocita, pa izostaje dobra borba protiv infekcija. Ponekad, može doći do formiranja i ostalih ćelija ove loze koje takođe budu izmenjene morfologije i funkcije (sve zajedno čine “ćelije leukemije“). Isto tako, kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja. Kancer se može proširiti na centralni nervni sistem (mozak i kičmene moždinu).
Podtipovi se definišu u odnosu na razliku zrelosti abnormalnih ćelija u odnosu na normalne u trenutku dijagnostikovanja. Jedan od podtipova je akutna promijelocitna leukemija. Pored istih faktora za obolevanje od ALL, faktori rizika za AML su i pušenje (pogotovo posle 60. godine), izloženost hemijskom benzenu ili prethodna oboljenja poput ALL i mijelodisplastični sindrom.
Citogenetička analiza
Citogenetičke abnormalnosti koji ukazuju na dobru prognozu obuhvataju sledeće promene: t (8; 21), inv (16) ili t (16; 16), i t (15; 17). Pacijenti sa AML se odlikuje: delecijom dugih krakova ili monosomijom hromozoma 5 ili 7; translokacijom ili inverzijom hromozoma 3, t (6; 9), t (9; 22); ili abnormalnostima hromozoma 11q23 imaju posebno loše prognoze sa hemoterapijom.
Dijagnoza i terapija
Dijagnostički testovi su isti kao i za ALL osim što nemamo prisustvo karaktrestičnog Filadelfija hromozoma kod ovog podtipa leukemije i kod netretiranih pacijenata najmanje 20% su leukemija ćelije.
Tretman ove leukemije ima obično dve faze:
1. Remisiono indukciona terapija: Cilj je da se ubiju ćelije leukemije u krvi i koštanoj srži. Ovo stavlja status leukemije u remisiju.
2. Post-remisija terapija: Počinje nakon leukemije je u remisiji. Cilj posle remisije terapije je da ubije sve preostale ćelije leukemije koje ne mogu biti aktivne, ali mogu da počnu da se regenerišu i da dovedu do recidiva.
Koristi se četiri vrste standardnog tretmana:
-Hemioterapija (različite kombinacije niskih i visokih doza)
-Radioterapija
-Transplantacija matičnih ćelija kostne srži
-Terapija lekovima
Danas postoje i mnoga klinička istraživanja koja se bave target terapijom (terapija koja specifično pogađa abnormalne ćelije npr: terapija monoklonskim antitelima). Nakon tretmana neizostavni su i testovi praćenja koji proveravaju stanje pacijenata i otkrivanje eventualnih recidiva.
Prognoza i preživljavanje
Napredak u lečenju AML rezultirao je znatnim poboljšanjem stopom kompletne remisije (KR). Lečenje bi trebalo da bude dovoljno agresivno da bi se postigala KR jer parcijalna remisija ne nudi značajne šanse za preživljavanje. Kod oko 60% do 70% odraslih sa AML može se očekivati da se postigne KR status sledeće odgovarajuće indukcije terapije. Više od 25% odraslih sa AML (oko 45% onih koji su postigli KR) može se očekivati da preživi 3 ili više godina i može da se izleči. Šanse su u obrnuto proporcijalnoj vezi sa godinama, sa očekivanom stopom remisije od preko 65% za mlađe od 60 godina. Pacijenti sa leukemijom progenitorskih ćelija koje eksprimiraju CD34 antigen i / ili P-glikoprotein (MDR1 genskog proizvoda) imaju lošiji ishod. AML povezana sa unutrašnjim tandemom dupliranja FLT3 gena (FLT3 / ITD mutacija) ima lošiji ishod koji se pripisuje višoj stopi recidiva.
Klasifikacija Svetske zdravstvene organizacije (SZO) akutne mijeloidne leukemije (AML) sadrži i povezuje morfologiju, citogenetiku, molekularnu genetiku, i imunološke markere u pokušaju da konstruiše klasifikaciju koja je univerzalno primenljiva i prognostički važeća:
-AML karakterističnih genetskih abnormalnosti
-AML sa mutacijama na FLT3, NPM1, ili CMBPA genima
-AML sa Multilinijskom displazijom
-AML sa Mijelodisplastičnim sindromom
-AML bez kategorije
-Akutna leukemija dvosmislenih linija
Hronična limfocitna leukemija- CLL
Hronična limfocitna leukemija (CLL) jedna od najčešćih leukemija kod odraslih, a retko pogađa decu. Kod CLL, previše matičnih ćelija krvi postaju abnormalni limfociti kojii ne dostižu određenu zrelost i samim tim gube funkciju. Ove ćelije se nazivaju “ćelije leukemije“ i nisu u stanju da se dobro bore protiv infekcije. Isto tako, kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja.
Svi faktori rizika koji se odnose na ALL odnose se i na CLL, s tim da povećani rizik imaju ljudi koji poseduju familjarnu istoriju obolevanja od kancera ili CLL, kao i stanovnici Istočne Evrope. Simptomi i znaci su indentični kao i kod ALL.
Dijagnoza
Osim standardnih testova za dijagnostikovanje leukemije, kod CLL mogu se koristiti sledeće tehnike:
-Protočna fluorocitometrija: metoda imunofenotipizacije u kojoj se određu markeri tumorski ćelija, količina živih ćelija, pripadnost lozama itd.
-FISH (fluorescene in situ hybridization): dodatkom fluorescirajućih malih lanaca DNK, targetiraju se željeni geni odn. delovi hromozoma, što se detektuje pod mikroskopom.
-IgVH mutacioni test (ljudi koji poseduju ovu mutaciju imaju bolju prognozu)
Tretman i prognoza
Tretman i prognoza zavise od starosti pacijenata, stanja simptoma, znaka bolesti i broja ćelija krvi drugih klasa, uvećanosti jetre, slezine i limfnih čvorova ili pak prvog odgovora na terapiju ukoliko je sada slučaj koji je recidivirao (povratak bolesti kod pacijenta koji je već imao dijagnostikovanu bolest). Prognoza zavisi od stanja pacijenta, odgovora na terapiju, progresije bolesti eventualno u neki limfom, promene na DNK molekulu itd. Proširenost bolesti može se detektovati bilo kojom vrstom zračenja koja može detektovati metastaze (CT, MRI, PET itd.).
Za pacijente sa iznapredovalom CLL, tretman sa konvencionalnim dozama hemoterapije nema dobar efekat; Odabrani pacijenti lečeni alogenom transplantacijom matičnih ćelija postigli duže preživaljavanje. Medijana preživljavanja za sve pacijente je u rasponu od 8 do 12 godina u starijim studijama sa podacima iz 1970. do 1990. Postoji, međutim, velika varijacija u preživljavanju kod pojedinih pacijenata, u rasponu od nekoliko meseci do normalno očekivanog trajanja života. Tretman mora biti individualizovan na osnovu kliničke ponašanje bolesti.
U ovom poremećaju, broj limfocita u krvi su obično veći od ili jednak 5.000 / mm3 sa karakterističnom imunofenotipom (CD5- i CD23-pozitivne B ćelije).
CLL možemo podeliti u 5 faza, gradusa:
Faza 0
Možemo detektovati previše limfocita u krvi, ali nema drugih znaka ili simptoma leukemije (sporo raste).
Faza I
Pored previše limfocita u krvi i limfni čvorovi su većeg dijametra.
Faza II
Previše limfocita u krvi, jetra i/ili slezina su uvećani, a limfni čvorovi takođe uvećani.
Faza III
Uz previše limfocita u krvi i imamo premalo crvenih krvnih zrnaca. Limfni čvorovi, jetra, slezina uvećani.
Faza IV
U fazi IV hronične limfocitne leukemije, pored previše limfocita u krvi i premalo eritrocita, javlja se drastičan pad broja trombocita. Limfni čvorovi, jetra, slezina veći od normalnih dimenzija.
Hronična mijeloidna leukemija- CML
Hronična mijeloidna leukmija (CML) ili hronična granulocitna leukemija je sličnih karakteristika kao i CLL. Kod CML, previše matičnih ćelija krvi postaju abnormalni granulociti kojii ne dostižu određenu zrelost i samim tim gube funkciju. Ove ćelije se nazivaju ćelije leukemije i nisu u stanju da se dobro bore protiv infekcije. Isto tako, kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja.
CML je jedan iz grupe bolesti pod nazivom mijeloproliferativni poremećaji. Ostali povezani entiteti obuhvataju sledeće:
-Policitemija vera
-Mijelofibroze
-Esencijalna trombocitemija
Molekularna biologija i Citogenetika CML
CML je klonski poremećaj koji se obično lako dijagnostikuje, jer su ćelije leukemije kod više od 95% pacijenata imaju karakterističan citogenetičkih abnormalnosti, Filadelfija hromozom (PH1). PH1 proizilazi iz reciprociteta translokacije između dugih krakova hromozoma 9 i 22 i dokazano je u svim hematopoetskim prekursorima. Ova translokacija rezultat je u prenosu Abelson (ABL) na hromozomu 9 onkogen u područije hromozoma 22 naziva breakpoint cluster region (BCR). Ovo zauzvrat, rezultira spojenim BCR / ABL genom i u neadekvatnoj proizvodnji jedne tirozin kinaze koja izaziva kod obolelog mielopoezu. Štaviše, ove molekularni tehnike sada se mogu koristiti kao dodatak citogenetičkih studija da detektuje prisustvo 9; 22 translokacije kod pacijenata bez vidljivog PH1 (Ph1-negativna).
Pored standardnih simptoma, karakteristična su noćna znojenja i izraziti umor. Kod dijagnostike najznačajniji je nalaz Filadelfija hromozoma koji se ne prenosi sa roditelja na dete, ali se sprovode i sve ostale standardne analize nalik dijagnostikovanja CLL uz dodatak tehnike RT-PCR (reverse transcription polymerase chain reaction test) Prognozu i lečenje uslovaljavaju iste stvari kao i kod CLL.
CML možemo podeliti u tri faze:
1. Hronična faza
U hroničnoj fazi CML, manje od 10% ćelija u krvi i koštanoj srži su blast (nezrele) ćelije.
2. Ubrzana faza
U ubrzanoj fazi CML, 10% do 19% ćelija u krvi i koštanoj srži su blast (nezrele) ćelije.
3. Blastic faza
U Blastic fazi CML, 20% ili više ćelija u krvi ili koštanoj srži su blast (nezrele) ćelije. Kada se jave umor, groznica, i uvećana slezina tokom ove faze, nazivamo je ,,Blast krizom’’.
,,Hairy cell'' leukemija
,,Hairy cell’’ leukemija je kancer krvnih ćelija. Ova retka vrsta leukemije razvija se sporo ili uopšte fulminantan tok. Bolest se zove ,,Hairy’’ jer ćelije ispod mikroskopa deluju maljavo i dlakavo. Ove ćelije se nazivaju “ćelije leukemije“ i kako se i broj ćelija leukemije povećava u krvi i koštanoj srži, dolazi do preterane akumalacije u koštanoj srži, te se smanjuje prostor za produkciju zrelih zdravih ćelija krvnih loza. Zbog svih ovih faktora, može doći do infekcije, anemija, i lakog krvarenja. Kancerske ćelije mogu da se akumuliraju u slezini zbog čega može doći do njenog oticanja.
Faktori rizika, simptomi, dijagnoza i sam tretman ovg podtipa leukemije se ne razlikuju od ostalih leukemija s tim da se javlja oticanje slezine kao jedan od simptoma. U zavisnosti od njenog napredovanja koje može biti u potpunosti odustno, količine abnormalnih ćelija, nivoa oticanja slezine i dužine remisije, primenjuje se terapija koja rezultira obično dugotrajnom remisijom. Nekada je kod progresivnog oblika potrebno da dodje do splenoktomije.
Dijagnoza
Pored B-ćelijskih antigena CD19, CD20 i CD22, ćelije koeksprimiraju CD11c, CD25 i CD103. BRAF-V600E mutacij definiše genetski leziju koja se može dijagnostički koristiti. Odluka za lečenje zasniva se na simptomima citopenija, masivne splenomegalije ili prisustva drugih komplikacija. Oko 10% svih pacijenata nikada neće zahtevati terapiju.
Dečija akutna limfoblastna i mijeloidna leukemija
Dečija akutna limfoblastna i mijeloidna leukemija ALL i AML koji se najčešće javljaju kod dece, ali i drugi tipovi mijeloidnih bolesti: Hronična mijelogena (velikih broj nezrelih granulocita), juvenilna mijelomonocitna (oko druge godine života se javlja češće kod dečaka, sa ogromnim brojem mijelocita i monocita koji nikad ne sazrevaju) i mijelodisplastični sindrom. Sve ove bolesti ujedno predstavljaju faktore rizika za nastanak AML, a dodatni faktori rizika su i starija deca kod kojih se javio neki tip leukemije, hromozomski poremećaji i prethodna familijarna istorija sa aplastičnim anemijama.
Simptomi i znaci, dijagnostika i tretman indentični su kao i kod odraslih. Od simptoma se takođe mogu javiti kožni osipi nalik ekcemu i bolni kloromi (grumuljice plavo-zelene boje) koji mogu biti aspirirani i ispitivani standardnim metodama.
Mijelodisplastični sindromi
Mijelodisplastični sindromi (MDS) čini grupu kancera krvnih ćelija, ređe se javlja kod dece nego kod odraslih. U MDS, koštanu srž čini premalo eritrocita, belih krvnih zrnaca i trombocita. Ove krvne ćelije ne mogu da sazrevaju i dospeju u krv. Tretman za MDS zavisi od toga koliko su niske vrednosti crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca ili trombocita. Tokom vremena MDS može postati AML.
Prolazni mijeloproliferativni poremećaj (TMD) je vrsta MDS koja se javlja sa otocima po celom organizmom, otežanim disanjem, bolovi ma u kostima i zglobovima i umorom. Ovaj poremećaj koštane srži može da se razvije kod novorođenčadi koji imaju Daunov sindrom. Javlja se u prve 3 nedelje života. Deca koja imaju Daunov sindrom i TMD imaju znatno povećavane šanse za razvoj AML pre nego što napune 3 godine.
Različite vrste mijelodisplastičkih sindroma se dijagnostikuje na osnovu određenih promena u krvnim ćelijama i koštanoj srži:
-Refraktorna anemija: premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, anemija. Broj belih krvnih zrnaca i trombocita je normalan.
-Refraktorna anemija sa prstenastim sideroblastima: premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, anemija. Postojeći eritrociti imaju previše gvožđa unutar ćelije. Broj belih krvnih zrnaca i trombocita je normalan.
-Refraktorna anemija sa viškom blasta: Ima premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, pacijent ima anemiju. Pet procenata do 19% ćelija u koštanoj srži su blasti, blasti se mogu naći i u krvi. Takođe mogu se javiti promene u broju belih krvnih zrnaca i trombocita. Ovaj poremećaj može uznapredovati u AML.
-Refraktorna citopenija sa displazijom viže krvnih loza: Premalo ćelija najmanje dve krvne loze (crvenih krvnih zrnaca, trombocita, ili belih krvnih zrnaca). Manje od 5% ćelija u koštanoj srži su blast ćelije i manje od 1% ćelija u krvi takođe. Ovaj poremećaj može uznapredovati u AML.
-Refraktorna citopenija sa displazijom jedne krvne loze: Premalo ćelija jedne krvne loze (crvenih krvnih zrnaca, trombocita, ili belih krvnih zrnaca). Manje od 5% ćelija u koštanoj srži su blast ćelije i manje od 1% ćelija u krvi takođe, a promene se javljaju u 10% ili više drugih ćelija krvi.
-Neklasifikovani mijelodisplastični sindrom: Broj blast ćelija u kostnoj srži i krvi su normalni, a bolest nije nijedna od drugih mijelodisplastičkih sindroma.
-Mijelodisplastični sindrom povezan sa izolovanim delecijom kratkog kraga petog hromozoma: Ima premalo crvenih krvnih zrnaca u krvi, anemija. Manje od 5% ćelija u kostnoj srži i krvi su blast ćelije. Postoje posebne promene u hromozomima.
Simptomi i znaci, dijagnostika bolesti i faktori rizika su nalik leukemijama, dok tretman ima tri standardne procedure:
1. Terapija ,,podrške’’ (Supportive care) u cilju smanjivanja znaka i simptoma bolesti (transfuzija krvi, stimulacija stvaranja eritrocita i primena antibiotika zbog mogućih infekcija.
2. Terapija lekovima u cilju sprečavanja progresije bolesti u AML (lenalidomid, imunosupresivi, azacitidin i decitabin i hemioterapija).
3. Hemioterapija sa transplantacijom matičnih ćelija krvi
Neophodni su testovi za praćenje stanja bolesnika.
Mijelodisplastična/mijeloproliferativna neoplazija
Predstavlja bolest sličnih karakteristika MDS-u i obukvata tri tipa:
-Hronična mijelomonocitna leukemija (CMML) -javlja se sa povećanim brojem mijelocita i monocita.
-Juvenilna mijelomonocitna leukemija (JMML) -isti poremećaj kao i CMML i javlja se kod dece posebno sa neurofibramotozom tip 1.
-Atipična hronične mijeloidna leukemija (CML) -veliki broj nefunkcionalnih granulocita sa prisustvom filadelfija hromozoma.
Svi oblici bolesti se javljaju sa standardnim simptomima i znacima bolesti a dijagnostikuju se i leče kao ostali tipovi leukemija.
Kada mijelodisplastična / mijeloproliferativna neoplazija ne odgovara nijednom od ovih tipova, to se zove neklasifikovana mijelodisplastična / mijeloproliferativna neoplazma (MDS / MPN-UC) i ova bolest može napredovati do akutne leukemije.
Hronična mijeloproliferativna neoplazma
Ovaj oblik mijeloproliferativne neoplazme se zasniva na tome da dolazi do stvaranja neke od ćelija krvnih loza (obično sa dominantnom jednom vrstom ćelija). Hronične mijeloproliferativne neoplazme ponekad prelaze u akutne leukemije i obuhvataju sledeće vrste:
-Hronične mijeloidne leukemije (CML)
-Policitemija vera
-Primarna mijelofibroza (takođe nazvana hronična idiopatska mijelofibroza)
-Esencijalna trombocitemija
-Hronična neutrofilna i hronična eozinofilna leukemija (ogroman broj neutrofila odn. eozonofila koje prate standardni simptomi leukemije)
Policitemija vera
Policitemija vera je bolest u kojoj se stvara previše crvenih krvnih ćelija u koštanoj srži. U policitemija vera, krv postaje zgusnuta zbog previše eritrocita. Broj belih krvnih zrnaca i trombocita može se takođe povećati. Ove dodatne krvne ćelije mogu se nakupiti u slezini i da dovedu do otoka ovog organa. Povećan broj crvenih krvnih zrnaca, belih krvnih zrnaca ili trombocita u krvi može izazvati krvarenje i formiranja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima. Sve to može povećati rizik od moždanog udara ili srčanog udara. Kod pacijenata koji su stariji od 65 godina ili koji imaju istoriju sa poremećenom koagulacijom, rizik od moždanog udara ili srčanog udara je veći. Ovi pacijenti imaju povećan rizik od akutne leukemije ili primarne mijelofibroze. Simptomi policitemija vera uključuju glavobolje i osećaj nadutosti ispod rebara sa leve strane. Policitemija vera često ne prouzrokuje rane znake ili simptome. Može se naći tokom rutinskog testa krvi. Znaci i simptomi mogu javiti kako broj ćelija raste. Neki od simptoma su:
-Osećaj pritiska ili punoće ispod rebara na levoj strani
-Glavobolje
-Dvostruki vid ili tamne ili slepe tačke koje dolaze i odlaze
-Svrab po celom telu, naročito nakon kupanja u toploj ili vrućoj vodi
-Pocrvenelo lice koje izgleda kao opekotina od sunca
-Slabost
-Vrtoglavica
-Gubitak težine bez ikakvog razloga
Posebni testovi krvi se koriste za dijagnozu policitemije vera. Pored krvne slike, biopsije koštane srži, i citogenetske analize, test na nivo eritropoetina u serumu se koristi za dijagnostikovanje policitemija vera. U ovom testu, u uzorku krvi se proverava nivo eritropoetina (hormon koji stimuliše stvaranje novih eritrocita). U policitemiji veri, nivo eritropoetina je niži od normalnog nivoa u krvi, jer telu ne treba nova količina eritrocita.
Primarna mijelofibroza
U primarnoj mijelofibrozi veliki broj matičnih ćelija krvi razvija se u nezrele blast ćelije. Mreža vlakana unutar koštane srži takođe postaje veoma gusta (kao ožiljak) i usporava sposobnost koštane srži da formira nove ćelije pri čemu dolazi do progresivnog smanjena broja krvnih ćelija i aktiviranja drugih žarišta hematopoeze, odnosno jetre i slezine. Pored rutinske krvne slike za dijagnostiku, simptomi i znaci koji se najavljaju rano su slični kao kod leukemija.
Esencijalna trombocitemija
Predstavlja bolest u kome se javlja ogroman broj trombocita koji su lepljivi i otežavaju protok krvi uz stvaranje ugrušaka ali istovremeno i sa povećanim krvaranjem na drugim mestima u organizmu. Bolest može proći bez simptoma i prognoza zavisi od godina pacijenata i prisustva simptoma.
Langerhansova histocitoza
Histiocitoza Langerhansovih ćelija (LHC) je redak kancer koji počinje u LHC ćelijama (tip dendritskih ćelija koja se bore sa infekcija u koži). Mutacije, nalik u BRAF genu, mogu dovesti do toga da se LCH mnogo brže razmnožavaju. Ovo uzrokuje da se LCH ćelije diseminuju širom tela i zbog toga dovodu do oštećenja nalik bilo kom kanceru ili metastazi, sa formiranjem simptoma u zavisnosti od organa čiju funkciju remete. Može izazvati bolest bilo kog sistema organa i dijagnostikuje se različitim spektrom testova od kojih je jedan od značajnijih analiza gena na BRAF mutaciju. LCH nije oboljenje Langerhansove ćelije koje normalno nastaju u koži. LCH se može javiti u bilo kom životnom dobu, ali je najčešće je kod male dece. Tretman LCH kod dece se razlikuje od tretmana LCH kod odraslih.
Tretman LCH se bazira na obuhvaćenosti sistema organa kancerom. LCH je opisana kao bolest jednog sistema ili multisistemska bolest, u zavisnosti od toga broja pogođenih sistema.
-Single-sistem: u jednom sistemu organa ili delu tela (unifokalni) ili u više delova tela (multifokalni). Kost je najčešće mesto za pronalazak i detekciju ovog kancera.
-Multisistemski LCH: u dva ili više sistema organa, ređe se javlja.
Može da utiče na organe niskog rizika ili organe visokog rizika:
-Organi niskog rizika uključuju kožu, kosti, pluća, limfne čvorove, gastrointestinalni trakt, hipofizu i centralni nervni sistem (CNS).
-Organi visokog rizika uključuju jetru, slezinu i koštanu srž.
Neoplazija plazma ćelija (uključujući multipli mijelom)
Plazma ćelije se razvijaju iz B limfocita (B ćelije), vrsta limfocita koji sazrevaju u koštanoj srži. Normalno, kada bakterije ili virusi ulaze u telo, neki od B ćelija će se promeniti u plazma ćelije. Plazma ćelije stvaraju antitela. Pretvaranjem ovih ćelija u tumorske nastaju bolesti u kostima ili mekim tkivima tela. Plazma ćelije takođe stvaraju M protein poreklom antitela, koji može uzrokovati da se krv zgusne ili može oštetiti bubrege.Promenjene plazma ćelije mogu biti benigne ili kancerske.
Monoklonalno gamopatija neodređenog značaja (MGUS) nije kancer ali može postati. Prilikom ovog oboljenja dolazi do pojačanog stvaranja M proteina koji se može detektovati u urinu i krvi. Ova bolest može proći bez simptoma i ikakvih znaka ali takođe može dovesti do amiloidoze ili da progredira u neki od sledećih kancera:
-Limfoplazmocitni limfom
-Plazmacitom
-Multipli mijelom
Plazmacitoma
Kod ove vrste kancera abnormalne ćelije su plazme ćelije (mijeloma ćelije) na jednom mestu i formiraju jedan tumor. Postoje dve vrste plazmacitom.
-Izolovani plazmacitom kostiju, pojedinačan tumor u kostima, manje od 10% koštane srži čine plazma ćelija, i nema drugih znakova kancera. Plazmacitom kosti često postaje multipli mijelom.
-Ekstramedularni plazmacitom, pojedinačan tumor u mekim tkivima, bez prisustva u koštanoj srži. Ekstramedularni plasmacitoma obično se formira u tkivima grla, krajnika i paranazalnih sinusa.
Znaci i simptomi zavise od toga gde je tumor. U kostima, plazmocitoma može da izazove bol ili frakturu kosti. U mekim tkivima, tumor može da vrši pritisak na okolna tkiva i da uzrokuje bol i druge probleme npr. plazmocitom u grlu može da dovede do poteškoća sa gutanjem.
Multipli mijelom
U multiple mijeloma, abnormalne ćelije plazme (mijeloma ćelije) se nagomilavaju u srži kostiju i formiraju tumore u mnogim kostima tela. Ovi tumori mogu da spreče koštanu srž da stvaraju zdrave ćelije svih loza. Ponekad multipli mijelom ne izaziva nikakve simptome. Ovo se naziva ,,pritajeni’’ multipli mijelom. Simptomi i znaci mogu da budu širokog spektra:
-Bol u kostima, posebno u leđima ili rebrima
-Lako lomljive kosti
-Groznica bez ikakvog razloga ili čestih infekcija
-Formiranje modrica i krvarenje
-Problemi sa disanjem
-Slabost ruke ili noge
-Veliki umor
Tumor može da ošteti kosti i uzrokuje hiperkalcijemiju (previše kalcijuma u krvi). Ovo može da utiče na mnoge organe u telu, uključujući i bubrege, nerve, srca, mišića, i digestivni trakt, i izazvati ozbiljne zdravstvene probleme. Multipli mijelom i ostali poremećaji ove grupe mogu izazvati stanje koje se naziva amiloidoza. U retkim slučajevima amiloidoza, posredstvom multipli mijeloma može da dovede do gubitka funkcije perifernih nerava (nervi koji nisu u mozgu ili kičmenoj moždini) i nekih organa. Od ove bolesti češće obolevaju muškarci, posebno crne rase. Dijagnoza se postavlja standardnim testovima koji se koriste za dijagnozu leukemija i ostalih bolesti krvi i kostne srži, kao i analiza urina. Prognoza i terapija završe od stadijuma bolesti, starosti pacijenta, genetičkih problema, kao i sveobuhvatnog zdravlja organizma, gde se posebno uzima u obzir oštećenje bubrega.
Stadijum multiplog mijeloma se zasniva na nivoima beta-2-mikroglobulina i albumina u krvi.
Beta-2-mikroglobulin je protein pronađen na plazma ćelijama. Albumin čini najveći deo krvne plazme i ima mnogobrojne funkcije. U krvi pacijenata sa multiplim mijelomom, količina beta-2-mikroglobulin se povećava i a količina albumina se smanjuje. Sledeći stadijumi su poznati za multipli mijelom:
Stadijum I
Nivo beta-2-mikroglobulin niži od 3,5 mg / L;
Nivo albumina je 3,5 g / dl ili više.
Stadijum II
Nivo beta-2-mikroglobulin je niži od 3,5 mg / L i nivo albumina niži od 3,5 g / dL; ili
Nivo beta-2-mikroglobulin između 3,5 mg / L i 5,4 mg / L.
Stadijum III
Nivo beta-2-mikroglobulin 5.5 mg / L ili više.
Terapija
Tretman i prognoza za leukemije i ostale bolesti koštane srži zavise od tipa ćelije krvi i da li je npr. leukemija akutna ili hronična. Terapija je zasebno opisana sa svakim tipom bolesti.
Нема коментара:
Постави коментар