Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.
Lek Lisonorm Forte je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan primenom lizinoprila i amlodipina istovremeno u istim dozama.
Doziranje i način primene
Preporučena doza za pacijente je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta. Uopšteno, lekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije nisu pogodni za inicijalnu terapiju. Lisonorm Forte je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 20 mg i 10 mg. Ako je neophodno podešavanje doze, može se razmotriti titracija doze sa individualnim komponentama.Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:
Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je pacijente individualno tretirati pojedinačnim komponentama tj. lizinoprilom i amlodipinom. Tokom terapije lekom Lisinorm Forte potrebno je pratiti bubrežnu funkciju i koncentraciju kalijuma i natrijuma u serumu.
U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije potrebno je prekinuti terapiju lekom Lisonorm Forte i nastaviti terapiju pojedinačnim komponentama, u prilagođenim dozama. Amlodipin ne podleže dijalizi.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:
Preporuke doziranja nisu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem hepatičke funkcije; zato doze treba izabrati sa oprezom i započeti doziranje sa nižim dozama (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Kako bi se izabrala optimalna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, pacijente bi trebalo individualno titrirati primenom slobodne kombinacije lizinoprila i amlodipina.
Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja hepatičke funkcije. Uvođenje amlodipina bi trebalo započeti sa najnižom dozom i titrirati polako kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina)
Bezbednost i efikasnost leka Lisonorm Forte kod dece uzrasta ispod 18 godina nije ustanovljena.Stariji pacijenti (preko 65 godina):
Starije pacijente treba lečiti sa oprezom.
U kliničkim studijama nije zabeležena promena u efikasnosti i bezbednosti amlodipina ili lizinoprila na osnovu godina starosti. Da bi se pronašla optimalna doza održavanja kod starijih pacijenata potrebno je individualno titrirati dozu koristeći pojedinačne komponente amlodipin i lizinopril.Način primene
Oralna upotreba.
Budući da hrana ne utiče na resorpciju leka, lek Lisonorm Forte se može uzimati nezavisno od obroka, tj. pre, posle ili za vreme jela.
Kontraindikacije
Vezane za lizinopril
Preosetljivost na lizinopril ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
Istorija angioedema vezanih za prethodnu upotrebu ACE inhibitora
Nasledni ili idiopatski angioedem
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljak 4.4 i 4.6)
Istovremena primena leka Lisonorm Forte sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata koji imaju diabetes mellitus ili oštećenje funkcije bubrega (GFR< 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Vezane za amlodipin
Preosetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat dihidropiridina
Ozbiljna hipotenzija
Šok (uključujući kardiogeni šok)
Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (aortna stenoza visokog nivoa)
Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.
Vezane za Lisonorm Forte
Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente se takođe odnose i na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm Forte.
Preosetljivost na neku od pomoćnih supstanci leka, navedenih u odeljku 6.1.
Posebna upozorenja
Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm ForteUpozorenja vezana za lizinopril
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju lizinopril, veća je verovatnoća da će se hipotenzija pojaviti ako je kod pacijenata smanjen volumen krvi, npr.diuretskom terapijom, dijetom sa smanjenim unosom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8).Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez renalne insuficijencije, primećena je simptomatska hipotenzija. Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane insuficijencije, koja se reflektuje upotrebom visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremijom ili funkcionalnim renalnim oštećenjem. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje terapije i podešavanje doze treba pažljivo da se prati. Isto se odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih veliki pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.
Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ako je to neophodno,primeniti intravensku nadoknadu tečnosti (intravensku infuziju fizioškog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za sledeću dozu, koja može biti data uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insufucijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska može da se desi sa lizinoprilom.Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid terapije.
Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda
Terapija lizinoprilom ne sme biti inicirana kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su u riziku za dalje ozbiljno hemodinamsko pogoršanje posle terapije sa vazodilatatorom. Ovaj efekat je očekivan kod pacijenta sa sistolnim krvnim pritiskom od 100 mmHg ili nižim, ili onih u kardiogenom šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, doza treba da bude smanjena ako je sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Doza održavanja treba da bude smanjena na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak 100
mmHg ili niži. Ako je hipotenzija uporna (sistolni krvni pritisak je niži od 90 mmHg duže od 1 sata) onda terapiju lizinoprilom treba prekinuti.
Aortna i mitralna stenoza, hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno davati pacijentima sa mitralnom stenozom i opstrukcijom izlaza leve komore kao što je aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.
Oštećenje bubrežne funkcije:
U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina <80 ajene="" bude="" da="" deo="" doza="" ena="" enje="" etna="" funkcija="" i="" je="" kalijuma="" kao="" klirensu="" kreatinina="" kreatitnina="" lizinoprila="" medicinske="" min="" ml="" na="" nakon="" nivoa="" odgovora="" ove="" p="" pacijenta="" pacijente.="" pacijentovog="" po="" pode="" pra="" prakse="" prema="" rutinsko="" terapiju.="" toga="" treba="" uobi="" za="">Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipotenzija nakon inicijalne terapije sa ACE inhibitorima može da dovede do daljeg oštećenja bubrežne funkcije. Akutna insuficijencija bubrega, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvim slučajevima.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije solitarnog bubrega koji su lečeni inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima uočeno je povećanje ureje u krvi i povećanje serumskog kreatinina koji su obično reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo je obično češće kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je takođe prisutna renovaskularna hipertenzija postoji povećani rizik za tešku hipotenziju i renalnu insuficijenciju. Kod takvih pacijenata, terapija treba da počne pod strogim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i pažljivom titracijom doze. Pošto terapija diureticima može da doprinese navedenom, ona treba da bude prekinuta i renalna funkcija treba da bude praćena tokom prvih nekoliko nedelja terapije lizinoprilom.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće renalne vaskularne bolesti, javlja se malo i prolazno povećanje vrednosti uree u krvi i serumskog kreatinina, posebno kada se lizinopril daje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa već postojećim renalnim oštećenjem. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili lizinoprilom.
Kod akutnog infarkta miokarda, terapija lizinoprilom ne treba da bude započeta kod pacijenata sa dokazanom renalnom disfunkcijom, definisanom koncentracijom serumskog kreatinina većom od 177 mikromol/L i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega razvije za vreme terapije lizinoprilom (koncentracija serumskog kreatinina prelazi 265 mikromol/L ili se dvostruko poveća u odnosu na vrednosti pre započinjanja terapije),lekar treba da razmotri prekid terapije lizinoprilom.
Preosetljivost, angioedem
Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa zabeležen je retko kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i lizinopril. Ovo može da se desi u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima lek lizinopril treba što pre obustaviti i pacijenta držati pod strogim medicinskim nadzorom sve do potpunog povlačenja svih simptoma, pre otpuštanja pacijenta. Čak i u onim slučajevima gde se javlja samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, pacijentima je potrebno produženo posmatranje pošto terapija sa antihisminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljna.
Veoma retko, prijavljeni su i smrtni slučajevi usled angioedema udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju disajnih puteva, posebno oni sa prethodnom operacijom na disajnim putevima. U takvim slučajevima što pre treba primeniti hitnu terapiju. Ovo može da uključuje administraciju adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva prohodnim. Pacijenta treba strogo nadzirati do potpunog i održivog nestanka simptoma.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Pacijenti sa istorijom angioedema koji nisu povezani sa terapijom ACE inhibitorima mogu da budu pod povećanim rizikom za angioedeme dok su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).
Anaftilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Zabeležene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na dijalizi sa high-flux membranama (npr. AN
69) i istovremeno su na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili primenu drugog antihipertenzivnog agensa.
Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina niske gustine (LDL-a)
U retkim slučajevima, pacijenti koji primaju ACE inhibitore u toku afereze (LDL-a) proteina niske gustine sa dekstran-sulfatom mogu doživeti životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Takve reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.
Desenzitizacija
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima za vreme desenzitizacione terapije (npr.Hymenoptera venom
) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, takve reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitora, ali se ponovo javljaju nakon slučajnog ponovnog davanja leka.
Insufcijencija jetre
Veoma retko, ACE inhibitori mogu biti povezani sa sindromom koji započinje holestatskom žuticom a može dovesti do fulminantne nekroze, pa (u nekim slučajevima) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen.Kod pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili se značajno povećaju hepatički enzimi, treba prekinuti terapiju lizinoprilom i redovno ih kontrolisati.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, u odsustvu drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.
Terapiju lizinoprilom treba veoma oprezno primenjivati kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata može se razviti ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima ne odgovara na intenzivnu antibiotsku terapiju.Ukoliko se lizinopril koristi kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično kontroliše broj belih krvnih zrnaca i takođe ih treba savetovetovati da prijave svaki znak infekcije.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili lekova koji sadrže aliskiren, povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Iz ovih razloga se dvostruka blokada RAAS putem istovremene primene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili lekova koji sadrže aliskiren ne preporučuje (videti
odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je terapija putem dvostruke RAAS blokade aposolutno neophodna, ona bi trebalo da se primenjuje samo pod nadzorom lekara specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne bi trebalo da istovremeno uzimaju pacijenti sa dijabetesnom nefropatijom.
Rasa
ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata koji nisu pripadnici crne rase, zahvaljujući tome što kod njih postoji veći udeo hipertenzivnih pacijenata sa stanjem niskog nivoa renina u poređenju sa populacijama drugih rasa.
Kašalj
Prijavljena je pojava kašlja kod upotrebe ACE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, uporan i prestaje nakon obustave terapije. Kašalj izazvan upotrebom ACE inhibitora treba razmatrati kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kašlja.
Hirurški zahvati/ anestezija
Tokom većih hirurških zahvata ili opšte anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može da blokira stvaranje angiotenzina II, zbog kompenzatornog oslobađanja renina.Ako dođe do hipotenzije, kao posledice ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena tečnosti.
Hiperkalemija
Uočen je porast koncentracije kalijuma u serumu kod pojedinih pacijenata koji su tretirani ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, dijabetes melitusom ili pri istovremenoj primeni diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili soli koje sadrži kalijum, kao i bilo kog drugog medicinskog proizvoda koji se može dovesti u vezu sa povećanjem nivoa kalijuma u serumu (npr. heparin). Ukoliko je neophodna istovremena primena prethodno navedenih supstanci, preporučuje se redovno kontrolisanje nivoa kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na oralnoj antidijabetskoj terapiji ili insulinu, potrebno je pažljivo pratiti kontrolu glikemije tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Trudnoća i dojenje
Terapija ACE inhibitorima ne srne da se započinje za vreme trudnoće. Osim u slučajevima kada se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima od suštinskog značaja,pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne antihipertenzive za koje je ustanovljeno da poseduju bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je to prikladno, započeti sa alternativnim lekom (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Upotreba lizinoprila nije preporučljiva tokom dojenja.
Upozorenja vezana za amlodipin
Bezbednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije ustanovljena.
Pacijenti sa srčanom isnsuficijencijom
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom.U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji amlodipinom nego u placebo grupi (videti odeljak 5.1). Blokatori kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba da se upotrebljavaju sa oprezom kod pacijenta sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pošto mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrednosti su više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti nižim dozama uz oprez kako kod uvođenja u terapiju, takođe i kod povećanja doze.Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba da se vrši pažljivo (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Uobičajeno doziranje može da se primenjuje kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom.Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podleže dijalizi.
Interakcije
Interakcije povezane sa lizinoprilom
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), putem istovremene primene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili lekova koji sadrže aliskiren, povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava, kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Diuretici
Kada se diuretik doda terapiji pacijenta koji već prima lizinopril, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog efekta. Pacijenti koji su već na terapiji diureticima i posebno oni kojima je nedavno uvedena terapija diureticima, mogu povremeno da osete značajno smanjenje krvnog pritiska naročito neposredno nakon uvođenja lizinoprila.Mogućnost simptomatske hipotenzije sa lizinoprilom može da bude
smanjena, prekidom terapije diuretika pre uvođenja terapije lizinoprilom (videti odeljke 4.4 i 4.2).
Dodaci ishrani sa kalijumom, diuretici koji štede kalijum ili zamene soli koje sadrže kalijum
Iako je u kliničkim studijama vrednost kalijuma u serumu obično ostajala u normalnim granicama, hiperkalemija se javljala kod nekih pacijenata. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, dijabetes melitus i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (spironolakton, triamteren ili amilorid), kalijumovih suplemenata ili zamena soli koje sadrže kalijum. Upotreba kalijumovih suplemenata, diuretika koji štede kalijum ili zamena soli koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja serumskog kalijuma. Ako se lizinopril uzima sa diuretikom koji ne štedi kalijum, hipokalemija koja je izazvana diureticima može biti poboljšana.
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i toksičnost prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba lizinoprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ako se dokaže da je kombinacija neophodna, treba da se sprovodi pažljivo praćenje serumskih koncentracija litijuma (videti odeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni tekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥3 g/dnevno
Hronična primena NSAIL može da smanji antihipertenzivni efekat ACE inhibitora. NSAIL i ACE inhibitori imaju aditivni efekat na povećani nivo serumskog kalijuma što može da dovede do pogoršanja renalne funkcije. Ovi efekti su obično reverzibilni. Retko može da se razvije akutna renalna insuficijencija, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom renalnom funkcijom kao što su stariji ili dehidrirani pacijenti.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključujući crvenilo, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma ozbiljni) koje prate administraciju zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat) su prijavljivane su češće kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.
Drugi antihipertenzivni agensi
Istovremena upotreba ovih agenasa može povećati hipotenzivni efekat lizinoprila. Istovremena upotreba sa gliceril-trinitratom i drugim nitratima ili vazodilatatorima može dodatno smanjiti krvni pritisak.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena upotreba nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do prekomernog pada krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulin, oralni hipoglikemički agensi) može izazvati povećani efekat smanjenja glukoze u krvi i rizik od nastanka
hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedelja kombinovane primene i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta blokatori, nitrati
Lizinopril može da se koristi istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima, beta blokatorima i/ili nitratima.Interakcije povezane sa amlodipinom
Uticaj drugih lekova na amlodipin
Inhibitori CYP 3A4
Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (proteaza inhibitori, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promena može biti više izražen kod starijih osoba. Kliničko praćenje i podešavanje doze može biti potrebno.
Induktori CYP3A4
Ne postoje podaci vezani za efekat CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena upotreba CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum),može dovesti do smanjenja koncentracije amlodipina u plazmi.Prilikom kombinovanja amlodipina sa CYP3A4 induktorima potreban je oprez.
Istovremena administracija amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dovede do povećanih koncentracija amlodipina u plazmi, što može da pojača efekat amlodipina u smislu snižavanja krvnog pritiska.
Danrolen (infuzija)
Kod životinja, letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps su primećeni zajedno sa hiperkaliemijom, posle administracije verapamila i intravenoznog dantrolena.Zbog rizika za hiperkalemiju, preporučuje se da se istovremena administracija blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbegava kod pacijenata kod kojih se sumnja na malignu hipertermiju i u terapiji maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge lekove
Uticaj amlodipina na sniženje krvnog pritiska se kumulativno dodaje efektu sniženja krvnog pritiska drugih antihipertenziva.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina,varfarina ili ciklosporina.
Simvastatin
Koadmnistracija višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu od 77% u poređenju kada se simvastatin daje sam. Potrebno je da se doza simvastatina kod pacijenata koji primaju amlodipin ograniči na 20 mg dnevno.
Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Upotreba leka Lisonorm Forte se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće i kontraindikovana je u drugom i trećem trimestru trudnoće.
Ne postoje adekvatno kontrolisane studije koje su ispitivale upotrebu leka Lisonorm Forte kod trudnica. Ipak, upotreba obe aktivne supstance za vreme trudnoće ili nije preporučljiva ili je kontraindikovana (za detalje vezano za specifičnu supstancu, videti tekst u nastavku).
Kada je trudnoća ustanovljena, terapija lekom Lisonorm Forte treba odmah da bude prekinuta i ukoliko je opravdano, potrebno je započeti alternativnu terapiju (videti odeljak 4.4). Lisonorm Forte ne treba uvoditi tokom trudnoće.Ukoliko se kontinuirana terapija lekom Lisonorm Forte ne smatra esencijalnom, pacijentkinja koja planira trudnoću treba da pređe na alternativni antihipertenzivni tretman koji ima ustanovljen bezbednosni profil pri primeni u trudnoći.
Trudnoća i lizinopril
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološka istraživanja nisu sa sigurnošću dokazala rizik od teratogenog dejstva nakon izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, ali se ne može isključiti blago povećanje takvog rizika. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra esencijalnim, kod pacijentkinja koje planiraju da ostanu u drugom stanju potrebno je izvršiti zamenu terapije sa alternativnim antihipertenzivnim lekovima, koji imaju poznati bezbednosni profil pri primeni u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno, treba započeti sa alternativnom antihipertenzivnom terapijom. Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može izazvati humanu fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidroamnioza, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo u drugom i trećem trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provera funkcije bubrerga, kao i lobanje fetusa. Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore tokom trudnoće, potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Trudnoća i amlodipin
Bezbednost amlodipina u trudnoći kod žena nije ustanovljena.
U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primećena u visokim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba u trudnoći je preporučljiva jedino kada ne postoji bezbednija alternativa i kada bolest sama po sebi nosi veći rizik za majku i fetus.Dojenje
Pošto ne postoje podaci vezani za upotrebu leka Lisonorm Forte za vreme dojenja, Lisonorm Forte se ne preporučuje, a prednost ima primena alternativne terapija sa boljim bezbednosnim profilom za vreme
dojenja, posebno za vreme dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene odojčadi.Fertilitet
Ne postoje adekvatno kontrolisane studije koje su ispitivale efekat leka Lisonorm Forte na fertilitet.
Vezano za amlodipin
Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su primali blokatore kalcijumovih kanala. Klinički podaci koji se odnose na uticaj amlodipina na fertilitet su nedovoljni.U jednoj studiji na pacovima, nađena su neželjena dejstva na fertilitet muških jedinki (videti odeljak 5.3).
Upravljanje vozilom
Vezano za lizinopril
Kada se upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama potrebno je uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.Vezano za amlodipin
Amlodipin ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama. Kod pacijenata koji pate od vrtoglavice, glavobolje, umora ili mučnine sposobnost da reaguju može biti usporena. Oprez je neophodan posebno na početku terapije.
Prema navedenom, lek Lisonorm Forte može da utiče na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (posebno tokom inicijalne faze terapije).
Neželjena dejstva
Incidenca neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije (n=195) nije bila veća kod pacijenata koji su istovremeno primali obe aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene reakcije su bile konzistentne sa reakcijama prethodno prijavljenim pri terapiji amlodipinom i/ili lizinoprilom. Neželjene reakcije su obično blage, prolazne i retko iziskuju prekid terapije lekom Lisonorm Forte. Najčešće neželjene reakcije pri primeni kombinacije su: glavobolja (8%), kašalj (5%) i vrtoglavica (3%).
Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥ 1/1,000 do ≤ 1/100); retka (od ≥ 1/10,000 do ≤ 1/1,000); veoma retka (< 1/10,000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih informacija). U sklopu svake grupe učestalosti neželjena dejstva su predstavljena po redosledu smanjenja ozbiljnosti.
Sledeće neželjene reakcije na lek su prijavljene u toku terapije sa lizinoprilom i amlodipinom ponaosob:
Klasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcije sa Neželjene reakcije sa
lizinoprilom amlodipinom
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema Veoma retka Depresija koštane srži, agranulocitoza (videti odeljak 4.4), leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, hemolitička anemija, anemija, limfadenopatija Trombocitopenija, leukopenija
Imunološki poremećaji Veoma retka Autoimuni poremećaji Alergijske reakcije
Endokrinološki poremećaji Retka Neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona
Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma retka Hipoglikemija Hiperglikemija
Psihijatrijski poremećaji Povremena Retka Nepoznata učestalost Promena raspoloženja, poremećaji sna Mentalni poremećaji Depresija Nesanica, promena raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, konfuzija
Poremećaji nervnog sistema Česta Povremena Veoma retka Nepoznata učestalost Vrtoglavica, glavobolja Vertigo, parestezija, dizgeuzija Sinkopa Pospanost, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku terapije) Sinkopa, tremor, dizgeuzija, hipoestezija, parestezija Hipertonija, periferna neuropatija
Poremećaji na nivou oka Povremena Vizuelni poremećaji (uključujući diplopiju)
Poremećaji na nivou uha i labirinta Povremena Tinitus
Kardiološki poremećaji Česta Povremena Veoma retka Infarkt miokarda, moguće kao posledica izrazite hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4) tahikardija, palpitacije Palpitacije Infarkt miokarda, aritmije (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju)
Vaskularni poremećaji Česta Povremena Veoma retka Ortostatska hipotenzija Cerebrovaskularni događaj moguće kao posledica izrazite hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4), Raynaud fenomen Crvenilo Hipotenzija Vaskulitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Česta Povremena Veoma retka Kašalj Rinitis Bronhospazam, alveolitis alergijski /eozinofilna pneumonija, sinuzitis Dispneja, rinitis Kašalj
Gastrointestinalni poremećaji Česta Povremena Dijareja, povraćanje Bol u abdomenu, mučnina, Bol u abdomenu, mučnina Povraćanje, dispepsija,
Retka Veoma retka poremećaj varenja Suva usta Pankreatitis, intestinalni angioedem promena u pražnjenju creva (dijareja i konstipacija), suva usta Pankreatitis, gastritis, gingivalna hiperplazija
Hepatobilijarni poremećaji Veoma retka Insuficijencija jetre, hepatitis, holestatska žutica, (videti odeljak 4.4) Hepatitis, žutica,
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva Povremena Retka Veoma retka Osip, pruritus Psorijaza, urtikarija, alopecija, preosetljivost/angiodem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (videti odeljak 4.4) Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johson-ov sindrom, erythema multiforme, pemfigus, hiperhidroza, kutani pseudolimfom* Alopecija, osip, egzantem, purpura, promena boje kože, hiperhidroza, pruritus Erythema multiforme, angioedem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, Stevens- Johnson-ov sindrom, Quincke-ov edem, fotosenzitivnost
Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva Česta Povremena Oticanje članaka Artralgija, mijalgija, grč mišića, bol u leđima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema Česta Povremena Disfunkcija bubrega Poremećaji mikcije, nokturija, povećana frenkvencija uriniranja
Retka Veoma retka Akutna bubrežna insuficijencija, uremija Oligurija/anurija
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki Povremena Retka Impotencija Ginekomastija Impotencija, ginekomastija
Opšti poremećaji i stanja na mestu primene Česta Povremena Umor, astenija Edem, umor Bol u grudima, bol, slabost, astenija
Laboratorijska ispitivanja Povremena Retka Veoma retka Povećanje uree u krvi, povećani kreatinin u serumu, hiperkalemija, povećane vrednosti enzima jetre Smanjena vrednost hemoglobina, smanjena vrednost hematokrita, povećanje bilirubina u serumu, hiponatremija Povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase Povećanje vrednosti enzima jetre ⃰⃰⃰ ⃰
⃰Kompleks simptoma na koži koji mogu da obuhvate jedan ili više sledećih simptoma: povišenu temperaturu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivni test na antinuklearna antitela tela (ANA), povećanu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju, leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.
**uglavnom povezan sa holestazom
Izuzetni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma su takođe prijavljivani prilikom upotrebe amlodipina. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju lekom Lisonorm Forte kod ljudi.Predoziranje lizinoprilom
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju lizinoprilom kod ljudi.Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključiti: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj. Preporučena terapija predoziranja podrazumeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijent treba da bude postavljen u šok poziciju. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primenu kateholamina. Ukoliko se indigestija skoro desila, potrebno je preduzeti mere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanjem, gastričnom lavažom, primenom adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril može biti uklonjen iz opšte cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker terapija je indikovana za bradikardiju koja je rezistentna na terapiju. Vitalni znaci, serumski elektroliti i koncentracije kreatinina treba da se prate što češće.Predoziranje amlodipinom
Kod ljudi, postoje ograničena iskustva sa namernim predoziranjem.
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju da predoziranje može da rezultira u prekomernoj perifernoj vazodilataciji i mogućoj refleksnoj tahikardiji. Prijavljena je značajna i moguće produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa fatalnim posledicama.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i obraćanje pažnje na volumen cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.
Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, ukoliko ne postoje kontraindikacije za upotrebu.Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može da bude koristan u preusmeravanju dejstva blokatora kalcijumovih kanala.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima.Pokazano je da upotrebom aktivnog uglja do 2 sata posle administracije 10 mg amlodipina kod zdravih dobrovoljaca dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina. Pošto se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, dijaliza ne bi bila od koristi.
Predoziranje lekom Lisonorm Forte može da dovede do povećane periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom, poremećajem elektrolita, bubrežnom insuficijencijom,
hiperventilacijom, tahikardijom, palpitacijom, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u ležeći položaj, praćenje srčane funkcije i kada je to neophodno, potpora srčane i respiratorne funkcije, krvnog pritiska i balansa tečnosti i elektrolita i koncentracije kreatinina). U slučajevima teže hipotenzije, donje ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede do adekvatnog odgovora, treba primeniti dopunsku terapiju davanjem perifernih vazopresora, osim ako to nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupna i terapiju sa infuzijom angiotenzina II. Intravensko davanje kalcijum-glukonata može biti korisno, jer se njime neutralizuju dejstva blokade kalcijumovih kanala.
Budući da se amlodipin sporo resorbuje, u nekim slučajevima može biti korisno ispiranje želuca. Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti hemodijalizom. Primenu high-flux poliakrilonitrilnih membrana tokom dijalize treba izbegavati.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala, lizinopril i amlodipin. ATC kod: C09BB03
Lek Lisonorm Forte je fiksna kombinacija koja sadrži aktivne supstance lizinopril i amlodipin.Lizinopril
Lizinopril je inhibitor peptidil dipeptidaze.On inhibira angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa.Inhibicija ACE rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II što dovodi do smanjenja vazopresorske aktivnosti i smanjenja aldosteronske sekrecije, što može da rezultira povećanjem serumskih koncentracija kalijuma.
Dok se veruje da je primarni mehanizam preko kog lizinopril smanjuje krvni pritisak supresija renin- angiotenzin-aldosteron sistema, lizinopril deluje kao antihipertenziv čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim reninom. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Da li povećani nivoi bradikinina, potentnog vazodilatatornog peptida, igraju ulogu u terapijskim efektima lizinoprila, ostaje da se razjasni.
Efekat lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije je ispitivan poređenjem visoke doze (32,5 mg ili 35 mg jednom dnevno) sa niskom dozom (2,5 mg ili 5 mg). U studiji na 3164 pacijenta, sa medijanom praćenja od 46 meseci kod pacijenata koji su preživeli, visoka doza lizinoprila je dovela do smanjenja rizika od 12% za kombinovani parametar praćenja - mortalitet bez obzira na uzrok i hospitalizaciju bez obzira na uzrok (p=0,002) i smanjenje rizika od 8% za mortalitet bez obzira na uzrok i hospitalizaciju zbog kardiovaskularnih događaja (p=0,036), u poređenju sa niskom dozom. Primećeno je smanjenje rizika za mortalitet bez obzira na uzrok (8%; p=0,128) i kardiovaskularni mortalitet (10%; p=0,073)U post-hoc analizi, broj hospitalizacija usled srčane insuficijencije je smanjen za 24% (p=0,002) kod pacijenata koji su primali visoke doze lizinoprila u poređenju sa niskim dozama. Poboljšanje simptoma je bilo slično kod pacijenata koji su primali visoke i niske doze lizinoprila.
Rezultati studije su pokazali da je sveukupni profil neželjenih dejstava kod pacijenata na terapiji visokim ili niskim dozama lizinoprila bio sličan i po prirodi i po broju. Očekivani događaji koji proizilaze iz ACE inhibicije, kao što je hipotenzija ili promenjena renalna funkcija, su bili reverzibilnog karaktera i retko su dovodili do prestanka terapije. Kašalj se ređe pojavljivao kod pacijenata koji su primali veće u odnosu na manje doze.
U GISSI -3 studiji, koja je koristila 2 x 2 faktorijalni dizajn da bi se uporedili efekti lizinoprila i gliceril- trinitrata primenjenih samostalno ili u kombinaciji tokom 6 nedelja u poređenju sa kontrolnom grupom od 19 394 pacijenta koji su primali terapiju u toku 24 sata nakon akutnog infarkta miokarda, lizinopril je doveo do značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 11% u poređenju sa kontrolnom grupom (2p=0,03). Smanjenje rizika sa gliceril-trinitratom nije bilo značajno ali je kombinacija lizinoprila i gliceril-trinitrata dovela do značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 17% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,02). U podgrupi starijih pacijenata (starijih od 70 godina) i žena, unapred definisanih kao pacijenti sa visokim rizikom za mortalitet, značajna korist je primećena za kombinovani parametar praćenja mortaliteta i srčane funkcije.Kombinovani parametar praćenja za sve pacijente, kao i visokorizične podgrupe, nakon 6 meseci, takođe je pokazao značajnu korist kod onih koji su lečeni sa lizinoprilom ili lizinoprilom i gliceril- trinitratom tokom 6 nedelja ukazujući na preventivni efekat lizinoprila. Kao što bi se očekivalo za svaku vazodilatatornu terapiju, povećana incidenca hipotenzije i renalne disfunkcije je bila povezana sa terapijom lizinoprilom, ali nije bila povezana sa proporcionalnim povećanjem mortaliteta.
U duplo slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji koja je poredila dejstvo lizinoprila sa dejstvom blokatora kalcijumskih kanala kod 335 hipertoničnih pacijenata sa dijabetesom tipa II i početnom nefropatijom koja se karakteriše mikroalbuminurijom, doze lizinoprila od 10 mg do 20 mg koje su primenjivane jednom dnevno tokom 12 meseci, pri čemu su smanjeni sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mmHg i urinarna ekskrecija albumina za 40%. Kada se uporedi sa dejstvom blokatora kalcijumskih kanala, koji dovode do sličnog smanjenja u krvnom pritisku, pacijenti koji su lečeni lizinoprilom imali su značajno veće smanjenje ekskrecije albumina urinom, što dokazuje da, pored efekta sniženja krvnog pritiska, svojim inhibitornim dejstvom na angiotenzin konvertujući enzim-ACE, lizinopril utiče na smanjenje mikroalbuminurije preko direktnog mehanizma delovanja na renalna tkiva.
Terapija lizinoprilom nema uticaja na kontrolu glikemije što je pokazano izostankom značajnog efekta na nivoe glikoziliranog hemoglobina (HbAlc).
U kliničkoj studiji koja je uključivala 115 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 6-16 godina, pacijenti koji su imali manje od 50 kg primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jednom dnevno, a pacijenti koji su imali 50 kg ili više primali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jednom dnevno. Na kraju druge nedelje, lizinopril koji je primenjen jednom dnevno smanjio je krvni pritisak na dozno-zavisan način sa konzistentnim antihipertenzivim efektom u dozama većim od 1,25 mg. Ovaj efekat je potvrđen u fazi obustave leka, kada je dijastolni pritisak porastao za oko 9 mm Hg više kod pacijenata koji su u postupku randomizacije određeni da primaju placebo, u odnosu na pacijente koji su randomizovani da ostanu na srednjim i visokim dozama lizinoprila. Dozno-zavisni antihipertenzivni efekat lizinoprila je bio konzistentan u više demografskih podgrupa: starost, Tanner stadijum, pol i rasa.
U toku dva velika, randomizovana, kontrolisana klinička istraživanja (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs NEPHROpathy iN Diabetes) ispitivana je primena kombinacije ACE-inhibitora i blokatora receptora za angiotenzin II.
Studija ONTARGET je sprovedena na pacijentima sa istorijom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili dijabetes mellitus-om tip II udruženim sa oštećenjem ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetes mellitus-om tip II i dijabetičkom nefropatijom.
Ovim studijama pokazano je da sa kombinacijom ACE-inhibitor+blokator receptora za angiotenzin II, nisu postignuti značajni korisni efekti vezano za renalnu i/ili kardiovaskularnu funkciju i mortalitet, a s druge strane uočen je povećan rizik od pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom pomenutim lekovima. Ovi rezultati su relevantni i za druge ACE-inhibitore i angiotenzin II blokatore, s obzirom na sličan farmakodinamski profil ovih lekova.
Prema tome, ACE-inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Dizajn studije ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) imao je za cilj ispitivanje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE- inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om tip II i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili i jednim i drugim oboljenjem. Studija je brzo prekinuta, jer je uočen povećan rizik od neželjenih događaja. Smrtnost usled kardiovaskularnih događaja i moždani udar bili su češći u aliskiren grupi u odnosu na placebo, a neželjeni događaji i značajni ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su takođe češće prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren u odnosu na placebo.Amlodipin
Amlodipin je dihidropiridinski tip blokatora kalcijumskih kanala (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijumovih jona ) i inhibira influks kalcijumovih jona u ćelije glatkih mišića miokarda i krvnih sudova. Mehanizam antihipertenzivnog delovanja amlodipina proizilazi iz direktnog relaksirajućeg efekta na glatke mišiće krvnih sudova.
Kod pacijenata sa hipertenzijom, primena jednom dnevno dovodi do klinički značajnog sniženja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja po uzimanju amlodipina.
Amiodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim efektima ili promenama u nivoima lipida u plazmi i pogodan je za pacijente sa bronhijalnom astmom, dijabetes mellitus-om i gihtom.Studija antihipertenzivne terapije i smanjenja nivoa lipida u prevenciji srčanog udara (ALLHAT) Randomizovana, dvostruko slepa, studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi uporedila novije terapijske opcije: amlodipin 2,5 -10 mg /dnevno (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg /dnevno (ACE inhibitor) kao prvu liniju terapije, u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25 mg/dnevno u blagoj do umereoj hipertenziji.
Ukupno je 33.357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 i više godina randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca (KBS)
uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre ulaska u studiju) ili dokumentovane druge aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ukupno 51,5 %), tip II dijabetes (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutno pušenje cigareta (21,9%).
Primarni kompozitni parametar praćenja obuhvata fatalnu KBS ili nefatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu: RR 0,98 95% Cl (0,90-1,07) p=0,65. Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu: RR 0,96 95% Cl (0,89-1,02) p=0,20.Pedijatrijska populacija
U studiji koja je uključivala 268 dece uzrasta od 6-17 godina sa predominantnom sekundarnom hipertenzijom, poređenje doza od 2,5 mg i 5 mg amlodipina sa placebom pokazalo je da obe doze smanjuju sistolni krvni pritisak značajnije nego placebo. Razlika između 2 doze nije bila statistički značajna.
Dugotrajan efekat amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije bio proučavan. Dugotrajni efekti terapije amlodipinom u detinjstvu, na redukovanje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu, takođe nisu ustanovljeni.
Farmakokinetika
Lizinopril
Lizinopril je oralni aktivni ACE inhibitor koji ne sadrži sulfhidril.Resorpcija
Nakon oralne administracije lizinoprila, maksimalne koncentracije u plazmi se postižu posle otprilike 7 časova, iako kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda to vreme može biti malo produženo. Na osnovu količine leka izlučene u urinu, srednja vrednost stepena resorpcije lizinoprila je otprilike 25%, sa varijabilnošću između pacijenata od 6-60% u okviru raspona ispitivanih doza (5-80mg). Apsolutna bioraspoloživost je smanjena oko 16 % kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Hrana ne utiče na resorpciju lizinoprila.Distribucija i vezivanje za proteine
Lizinopril se verovatno vezuje samo za cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE) a ne i za druge serumske proteine. Studije na pacovima ukazuju da lizinopril slabo prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.Eliminacija
Lizinopril ne metaboliše u organizmu i izlučuje se u nepromenjenom obliku isključivo preko urina.Kod višestrukog doziranja, njegovo efektivno poluvreme akumulacije je 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih dobrovoljaca je oko 50 mL/min. Pad serumskih koncentracija pokazuje prolongiranu terminalnu fazu, koja ne doprinosi akumulaciji leka. Ova terminalna faza verovatno predstavlja zasićeno vezivanje za ACE i nije proporcionalna dozi.Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Insuficijencija jetre
Insuficijencija jetre kod pacijenata sa cirozom rezultira smanjenjem resorpcije lizinoprila (oko 30% kako je određeno na osnovu količine leka izlučene u urinu), ali povećanjem izloženosti (oko 50%) u poređenju sa zdravim ispitanicima, usled smanjenja klirensa.
Insuficijencija bubrega
Oštećenje renalne funkcije smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se izlučuje preko bubrega, ali ovo smanjenje postaje klinički značajno samo kada je brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min. Kod blage i umerene renalne insuficijencije (klirens kreatinina 30 do 80 mL/min), srednja vrednost PIK je povećana samo za 13%, dok je 4,5 puta veća vrednost srednjeg PIK-a primećena kod teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina između 5 i 30 mL/min). Lizinopril može da bude uklonjen dijalizom. Za 4 sata hemodijalize, koncentracije lizinoprila u plazmi smanjuju se u proseku 60%, sa klirensom dijalize između 40 i 55 mL/min.
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu u poređenju sa zdravim ispitanicima (povećanje PIK-a u proseku od 125%), ali na osnovu količine leka izlučene u urinu postoji smanjena resorpcija od oko 16% u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Pedijatrija
Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan kod 29 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata, uzrasta od 6 do 16 godina, sa GFR iznad 30 mL/min/1,73m2. Posle doze od 0,1 do 0,2 mg/kg, razvnotežno stanje maksimalne koncentracije lizinoprila u plazmi se javlja u roku od 6 sati i stepen resorpcije, baziran na
količini leka izlučenoj urinom bio je oko 28%. Ove vrednosti su slične prethodno dobijenim vrednostima kod odraslih.Vrednosti PIK i Cmax kod dece u ovoj studiji su konzistentne sa onima koje su primećene kod odraslih.
Starija populacija
Stariji pacijenti imaju više nivoe u krvi i više vrednosti PIK-a (povećanje oko 60%) u poređenju sa mlađim ispitanicima.Amlodipin Rcsorpcija
Posle oralne administracije, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu je maksimalna koncentracija u plazmi između 6-12 sati posle davanja doze. Apsolutna bioraspoloživost je procenjena između 64 i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.Distribucija i vezivanje za proteine plazme
Volumen distribucije je oko 21L/kg. U in vitro studijama se pokazalo da je otprilike 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvreme plazma terminalne eliminacije je oko 35 do 50 sati i konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se u najvećoj meri metaboliše preko jetre do inaktivnih metabolita i to 10% u nepromenjenom obliku i 60% metabolita koji se izlučuju u urinu.Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija Primena kod pacijenata sa oštećenjem jetre
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci vezani za administraciju amlodipina kod pacijenata sa hepatičnom insuficijencijom. Pacijenti sa hepatičnom insuficijencijom imaju smanjeni klirens amlodipina što dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja PIK-a od oko 40 do 60%.
Starija populacija
Vreme da se dostigne maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih pacijenata. Klirens amlodipina ima tendenciju da se smanji što dovodi do povećanja PIK-a i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.
Povećanje PIK-a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom je bilo očekivano za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija je je sprovedena na 74 hipertenzivne dece uzrasta od 12 meseci do 17 godina (sa 34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg, a koji je primenjen ili jednom ili dva puta dnevno. Kod dece od 6 do 12 godina i kod adolescenata od 13 do 17 godina tipični oralni klirens (CL/F) je bio 22,5 i 27,4 L/h, respektivno kod dečaka i 16,4 i 21,3 L/h respektivno kod devojčica. Primećena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci za decu mlađu od 6 godina su limitirani.Fiksna kombinacija
Nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između pojedinačnih aktivnih supstanci leka Lisonorm Forte. Farmakokinetički parametri (kao što je PIK, Cmax, tmax, poluvreme eliminacije), nisu se razlikovali od onih koji su utvrđeni nakon primene pojedinačnih komponenti.
Hrana ne utiče na resorpciju leka Lisonorm Forte iz gastrointestinalnog trakta.
Terapija esencijalne hipertenzije kod odraslih.
Lek Lisonorm Forte je indikovan kao supstituciona terapija kod odraslih pacijenata kod kojih je krvni pritisak adekvatno kontrolisan primenom lizinoprila i amlodipina istovremeno u istim dozama.
Doziranje i način primene
Preporučena doza za pacijente je jedna tableta na dan. Maksimalna dnevna doza je jedna tableta. Uopšteno, lekovi koji predstavljaju fiksne kombinacije nisu pogodni za inicijalnu terapiju. Lisonorm Forte je indikovan samo kod pacijenata kod kojih je optimalna doza održavanja lizinoprilom i amlodipinom titrirana na 20 mg i 10 mg. Ako je neophodno podešavanje doze, može se razmotriti titracija doze sa individualnim komponentama.Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:
Da bi se utvrdila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, potrebno je pacijente individualno tretirati pojedinačnim komponentama tj. lizinoprilom i amlodipinom. Tokom terapije lekom Lisinorm Forte potrebno je pratiti bubrežnu funkciju i koncentraciju kalijuma i natrijuma u serumu.
U slučaju pogoršanja bubrežne funkcije potrebno je prekinuti terapiju lekom Lisonorm Forte i nastaviti terapiju pojedinačnim komponentama, u prilagođenim dozama. Amlodipin ne podleže dijalizi.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:
Preporuke doziranja nisu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem hepatičke funkcije; zato doze treba izabrati sa oprezom i započeti doziranje sa nižim dozama (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Kako bi se izabrala optimalna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, pacijente bi trebalo individualno titrirati primenom slobodne kombinacije lizinoprila i amlodipina.
Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod teškog oštećenja hepatičke funkcije. Uvođenje amlodipina bi trebalo započeti sa najnižom dozom i titrirati polako kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.Pedijatrijska populacija (uzrast ispod 18 godina)
Bezbednost i efikasnost leka Lisonorm Forte kod dece uzrasta ispod 18 godina nije ustanovljena.Stariji pacijenti (preko 65 godina):
Starije pacijente treba lečiti sa oprezom.
U kliničkim studijama nije zabeležena promena u efikasnosti i bezbednosti amlodipina ili lizinoprila na osnovu godina starosti. Da bi se pronašla optimalna doza održavanja kod starijih pacijenata potrebno je individualno titrirati dozu koristeći pojedinačne komponente amlodipin i lizinopril.Način primene
Oralna upotreba.
Budući da hrana ne utiče na resorpciju leka, lek Lisonorm Forte se može uzimati nezavisno od obroka, tj. pre, posle ili za vreme jela.
Kontraindikacije
Vezane za lizinopril
Preosetljivost na lizinopril ili na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE)
Istorija angioedema vezanih za prethodnu upotrebu ACE inhibitora
Nasledni ili idiopatski angioedem
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljak 4.4 i 4.6)
Istovremena primena leka Lisonorm Forte sa lekovima koji sadrže aliskiren kontraindikovana je kod pacijenata koji imaju diabetes mellitus ili oštećenje funkcije bubrega (GFR< 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Vezane za amlodipin
Preosetljivost na amlodipin ili na bilo koji drugi derivat dihidropiridina
Ozbiljna hipotenzija
Šok (uključujući kardiogeni šok)
Opstrukcija izlaznog trakta leve komore (aortna stenoza visokog nivoa)
Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.
Vezane za Lisonorm Forte
Sve prethodno navedene kontraindikacije koje se odnose na pojedinačne komponente se takođe odnose i na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm Forte.
Preosetljivost na neku od pomoćnih supstanci leka, navedenih u odeljku 6.1.
Posebna upozorenja
Sva upozorenja opisana u nastavku, koja se odnose na pojedinačne komponente, odnose se takođe na fiksnu kombinaciju leka Lisonorm ForteUpozorenja vezana za lizinopril
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju lizinopril, veća je verovatnoća da će se hipotenzija pojaviti ako je kod pacijenata smanjen volumen krvi, npr.diuretskom terapijom, dijetom sa smanjenim unosom soli, dijalizom, dijarejom ili povraćanjem, ili ako imaju tešku renin-zavisnu hipertenziju (videti odeljke 4.5 i 4.8).Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa ili bez renalne insuficijencije, primećena je simptomatska hipotenzija. Ovo se najčešće javlja kod pacijenata koji imaju teži oblik srčane insuficijencije, koja se reflektuje upotrebom visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremijom ili funkcionalnim renalnim oštećenjem. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, uvođenje terapije i podešavanje doze treba pažljivo da se prati. Isto se odnosi i na pacijente sa ishemijskim srčanim ili cerebrovaskularnim oboljenjem kod kojih veliki pad krvnog pritiska može da dovede do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog insulta.
Ako dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ako je to neophodno,primeniti intravensku nadoknadu tečnosti (intravensku infuziju fizioškog rastvora. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za sledeću dozu, koja može biti data uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insufucijencijom koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, dodatno sniženje sistemskog krvnog pritiska može da se desi sa lizinoprilom.Ovaj efekat je očekivan i obično nije razlog da se prekine terapija. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti neophodno smanjenje doze lizinoprila ili prekid terapije.
Hipotenzija kod akutnog infarkta miokarda
Terapija lizinoprilom ne sme biti inicirana kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda koji su u riziku za dalje ozbiljno hemodinamsko pogoršanje posle terapije sa vazodilatatorom. Ovaj efekat je očekivan kod pacijenta sa sistolnim krvnim pritiskom od 100 mmHg ili nižim, ili onih u kardiogenom šoku. Tokom prva tri dana nakon infarkta, doza treba da bude smanjena ako je sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Doza održavanja treba da bude smanjena na 5 mg ili privremeno na 2,5 mg ako je sistolni krvni pritisak 100
mmHg ili niži. Ako je hipotenzija uporna (sistolni krvni pritisak je niži od 90 mmHg duže od 1 sata) onda terapiju lizinoprilom treba prekinuti.
Aortna i mitralna stenoza, hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE inhibitore, lizinopril treba oprezno davati pacijentima sa mitralnom stenozom i opstrukcijom izlaza leve komore kao što je aortna stenoza ili hipertrofična kardiomiopatija.
Oštećenje bubrežne funkcije:
U slučajevima oštećenja bubrega (klirens kreatinina <80 ajene="" bude="" da="" deo="" doza="" ena="" enje="" etna="" funkcija="" i="" je="" kalijuma="" kao="" klirensu="" kreatinina="" kreatitnina="" lizinoprila="" medicinske="" min="" ml="" na="" nakon="" nivoa="" odgovora="" ove="" p="" pacijenta="" pacijente.="" pacijentovog="" po="" pode="" pra="" prakse="" prema="" rutinsko="" terapiju.="" toga="" treba="" uobi="" za="">Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipotenzija nakon inicijalne terapije sa ACE inhibitorima može da dovede do daljeg oštećenja bubrežne funkcije. Akutna insuficijencija bubrega, obično reverzibilna, prijavljena je u ovakvim slučajevima.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili sa stenozom arterije solitarnog bubrega koji su lečeni inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima uočeno je povećanje ureje u krvi i povećanje serumskog kreatinina koji su obično reverzibilni nakon prestanka terapije. Ovo je obično češće kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Ako je takođe prisutna renovaskularna hipertenzija postoji povećani rizik za tešku hipotenziju i renalnu insuficijenciju. Kod takvih pacijenata, terapija treba da počne pod strogim medicinskim nadzorom sa niskim dozama i pažljivom titracijom doze. Pošto terapija diureticima može da doprinese navedenom, ona treba da bude prekinuta i renalna funkcija treba da bude praćena tokom prvih nekoliko nedelja terapije lizinoprilom.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata bez očigledne prethodno postojeće renalne vaskularne bolesti, javlja se malo i prolazno povećanje vrednosti uree u krvi i serumskog kreatinina, posebno kada se lizinopril daje istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće dešava kod pacijenata sa već postojećim renalnim oštećenjem. U tim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid terapije diuretikom i/ili lizinoprilom.
Kod akutnog infarkta miokarda, terapija lizinoprilom ne treba da bude započeta kod pacijenata sa dokazanom renalnom disfunkcijom, definisanom koncentracijom serumskog kreatinina većom od 177 mikromol/L i/ili proteinurijom većom od 500 mg/24 sata. Ako se disfunkcija bubrega razvije za vreme terapije lizinoprilom (koncentracija serumskog kreatinina prelazi 265 mikromol/L ili se dvostruko poveća u odnosu na vrednosti pre započinjanja terapije),lekar treba da razmotri prekid terapije lizinoprilom.
Preosetljivost, angioedem
Angioedem lica, udova, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa zabeležen je retko kod pacijenata lečenih ACE inhibitorima, uključujući i lizinopril. Ovo može da se desi u bilo kom trenutku tokom terapije. U takvim slučajevima lek lizinopril treba što pre obustaviti i pacijenta držati pod strogim medicinskim nadzorom sve do potpunog povlačenja svih simptoma, pre otpuštanja pacijenta. Čak i u onim slučajevima gde se javlja samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, pacijentima je potrebno produženo posmatranje pošto terapija sa antihisminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljna.
Veoma retko, prijavljeni su i smrtni slučajevi usled angioedema udruženog sa edemom larinksa ili edemom jezika. Pacijenti kod kojih su zahvaćeni jezik, glotis ili larinks češće doživljavaju opstrukciju disajnih puteva, posebno oni sa prethodnom operacijom na disajnim putevima. U takvim slučajevima što pre treba primeniti hitnu terapiju. Ovo može da uključuje administraciju adrenalina i/ili održavanje disajnih puteva prohodnim. Pacijenta treba strogo nadzirati do potpunog i održivog nestanka simptoma.
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima češće izazivaju angioedem kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa.
Pacijenti sa istorijom angioedema koji nisu povezani sa terapijom ACE inhibitorima mogu da budu pod povećanim rizikom za angioedeme dok su na terapiji ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3).
Anaftilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Zabeležene su anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su na dijalizi sa high-flux membranama (npr. AN
69) i istovremeno su na terapiji nekim ACE inhibitorom. Kod ovih pacijenata treba razmotriti upotrebu druge vrste membrane za dijalizu ili primenu drugog antihipertenzivnog agensa.
Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina niske gustine (LDL-a)
U retkim slučajevima, pacijenti koji primaju ACE inhibitore u toku afereze (LDL-a) proteina niske gustine sa dekstran-sulfatom mogu doživeti životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Takve reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.
Desenzitizacija
Pacijenti koji su na terapiji ACE inhibitorima za vreme desenzitizacione terapije (npr.Hymenoptera venom
) imaju produžene anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, takve reakcije se mogu izbeći privremenom obustavom terapije ACE inhibitora, ali se ponovo javljaju nakon slučajnog ponovnog davanja leka.
Insufcijencija jetre
Veoma retko, ACE inhibitori mogu biti povezani sa sindromom koji započinje holestatskom žuticom a može dovesti do fulminantne nekroze, pa (u nekim slučajevima) i do smrti. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen.Kod pacijenata koji su na terapiji lizinoprilom kod kojih se razvije žutica ili se značajno povećaju hepatički enzimi, treba prekinuti terapiju lizinoprilom i redovno ih kontrolisati.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su prijavljene kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore. Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, u odsustvu drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon obustave terapije ACE inhibitorima.
Terapiju lizinoprilom treba veoma oprezno primenjivati kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, pacijenata na terapiji imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom ili kod pacijenata sa kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko je prisutno i oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata može se razviti ozbiljna infekcija koja u pojedinim slučajevima ne odgovara na intenzivnu antibiotsku terapiju.Ukoliko se lizinopril koristi kod takvih pacijenata, preporuka je da im se periodično kontroliše broj belih krvnih zrnaca i takođe ih treba savetovetovati da prijave svaki znak infekcije.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili lekova koji sadrže aliskiren, povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Iz ovih razloga se dvostruka blokada RAAS putem istovremene primene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili lekova koji sadrže aliskiren ne preporučuje (videti
odeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je terapija putem dvostruke RAAS blokade aposolutno neophodna, ona bi trebalo da se primenjuje samo pod nadzorom lekara specijaliste uz često, pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne bi trebalo da istovremeno uzimaju pacijenti sa dijabetesnom nefropatijom.
Rasa
ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata koji nisu pripadnici crne rase, zahvaljujući tome što kod njih postoji veći udeo hipertenzivnih pacijenata sa stanjem niskog nivoa renina u poređenju sa populacijama drugih rasa.
Kašalj
Prijavljena je pojava kašlja kod upotrebe ACE inhibitora. Karakteristično je da je kašalj neproduktivan, uporan i prestaje nakon obustave terapije. Kašalj izazvan upotrebom ACE inhibitora treba razmatrati kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kašlja.
Hirurški zahvati/ anestezija
Tokom većih hirurških zahvata ili opšte anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može da blokira stvaranje angiotenzina II, zbog kompenzatornog oslobađanja renina.Ako dođe do hipotenzije, kao posledice ovog mehanizma, ona se može korigovati povećanjem volumena tečnosti.
Hiperkalemija
Uočen je porast koncentracije kalijuma u serumu kod pojedinih pacijenata koji su tretirani ACE inhibitorima, uključujući lizinopril. Pacijenti kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije su oni sa oštećenom funkcijom bubrega, dijabetes melitusom ili pri istovremenoj primeni diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma ili soli koje sadrži kalijum, kao i bilo kog drugog medicinskog proizvoda koji se može dovesti u vezu sa povećanjem nivoa kalijuma u serumu (npr. heparin). Ukoliko je neophodna istovremena primena prethodno navedenih supstanci, preporučuje se redovno kontrolisanje nivoa kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na oralnoj antidijabetskoj terapiji ili insulinu, potrebno je pažljivo pratiti kontrolu glikemije tokom prvog meseca terapije ACE inhibitorima (videti odeljak 4.5).
Litijum
Kombinacija litijuma i lizinoprila se generalno ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Trudnoća i dojenje
Terapija ACE inhibitorima ne srne da se započinje za vreme trudnoće. Osim u slučajevima kada se smatra da je nastavak terapije ACE inhibitorima od suštinskog značaja,pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativne antihipertenzive za koje je ustanovljeno da poseduju bezbednosni profil za upotrebu u trudnoći. Kada se ustanovi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je to prikladno, započeti sa alternativnim lekom (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Upotreba lizinoprila nije preporučljiva tokom dojenja.
Upozorenja vezana za amlodipin
Bezbednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije ustanovljena.
Pacijenti sa srčanom isnsuficijencijom
Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom.U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (NYHA klasa III i IV) incidenca prijavljenih slučajeva plućnog edema bila je veća u grupi koja je bila na terapiji amlodipinom nego u placebo grupi (videti odeljak 5.1). Blokatori kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba da se upotrebljavaju sa oprezom kod pacijenta sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pošto mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrednosti su više kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, a preporuke za doziranje nisu ustanovljene. Terapiju amlodipinom zbog toga treba započeti nižim dozama uz oprez kako kod uvođenja u terapiju, takođe i kod povećanja doze.Sporo titriranje doze i pažljivi nadzor mogu biti potrebni kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata povećanje doze treba da se vrši pažljivo (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Uobičajeno doziranje može da se primenjuje kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom.Promene u koncentracijama amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja bubrega. Amlodipin ne podleže dijalizi.
Interakcije
Interakcije povezane sa lizinoprilom
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), putem istovremene primene ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili lekova koji sadrže aliskiren, povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava, kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Diuretici
Kada se diuretik doda terapiji pacijenta koji već prima lizinopril, obično dolazi do aditivnog antihipertenzivnog efekta. Pacijenti koji su već na terapiji diureticima i posebno oni kojima je nedavno uvedena terapija diureticima, mogu povremeno da osete značajno smanjenje krvnog pritiska naročito neposredno nakon uvođenja lizinoprila.Mogućnost simptomatske hipotenzije sa lizinoprilom može da bude
smanjena, prekidom terapije diuretika pre uvođenja terapije lizinoprilom (videti odeljke 4.4 i 4.2).
Dodaci ishrani sa kalijumom, diuretici koji štede kalijum ili zamene soli koje sadrže kalijum
Iako je u kliničkim studijama vrednost kalijuma u serumu obično ostajala u normalnim granicama, hiperkalemija se javljala kod nekih pacijenata. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju, dijabetes melitus i istovremenu primenu diuretika koji štede kalijum (spironolakton, triamteren ili amilorid), kalijumovih suplemenata ili zamena soli koje sadrže kalijum. Upotreba kalijumovih suplemenata, diuretika koji štede kalijum ili zamena soli koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja serumskog kalijuma. Ako se lizinopril uzima sa diuretikom koji ne štedi kalijum, hipokalemija koja je izazvana diureticima može biti poboljšana.
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracija litijuma u serumu i toksičnost prijavljeni su tokom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima. Istovremena primena tiazidnih diuretika može da poveća rizik od toksičnosti litijuma i pojača već povećanu toksičnost litijuma sa ACE inhibitorima. Upotreba lizinoprila sa litijumom se ne preporučuje, ali ako se dokaže da je kombinacija neophodna, treba da se sprovodi pažljivo praćenje serumskih koncentracija litijuma (videti odeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni tekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu ≥3 g/dnevno
Hronična primena NSAIL može da smanji antihipertenzivni efekat ACE inhibitora. NSAIL i ACE inhibitori imaju aditivni efekat na povećani nivo serumskog kalijuma što može da dovede do pogoršanja renalne funkcije. Ovi efekti su obično reverzibilni. Retko može da se razvije akutna renalna insuficijencija, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom renalnom funkcijom kao što su stariji ili dehidrirani pacijenti.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije uključujući crvenilo, mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koji mogu biti veoma ozbiljni) koje prate administraciju zlata u injekcionom obliku (npr. natrijum aurotiomalat) su prijavljivane su češće kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima.
Drugi antihipertenzivni agensi
Istovremena upotreba ovih agenasa može povećati hipotenzivni efekat lizinoprila. Istovremena upotreba sa gliceril-trinitratom i drugim nitratima ili vazodilatatorima može dodatno smanjiti krvni pritisak.
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena upotreba nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima može dovesti do prekomernog pada krvnog pritiska (videti odeljak 4.4).
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni efekat ACE inhibitora.
Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulin, oralni hipoglikemički agensi) može izazvati povećani efekat smanjenja glukoze u krvi i rizik od nastanka
hipoglikemije. Ovaj fenomen se češće javlja u toku prvih nedelja kombinovane primene i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta blokatori, nitrati
Lizinopril može da se koristi istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima, beta blokatorima i/ili nitratima.Interakcije povezane sa amlodipinom
Uticaj drugih lekova na amlodipin
Inhibitori CYP 3A4
Istovremena upotreba amlodipina sa jakim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (proteaza inhibitori, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih promena može biti više izražen kod starijih osoba. Kliničko praćenje i podešavanje doze može biti potrebno.
Induktori CYP3A4
Ne postoje podaci vezani za efekat CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena upotreba CYP3A4 induktora (npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum),može dovesti do smanjenja koncentracije amlodipina u plazmi.Prilikom kombinovanja amlodipina sa CYP3A4 induktorima potreban je oprez.
Istovremena administracija amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, jer kod nekih pacijenata može da dovede do povećanih koncentracija amlodipina u plazmi, što može da pojača efekat amlodipina u smislu snižavanja krvnog pritiska.
Danrolen (infuzija)
Kod životinja, letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps su primećeni zajedno sa hiperkaliemijom, posle administracije verapamila i intravenoznog dantrolena.Zbog rizika za hiperkalemiju, preporučuje se da se istovremena administracija blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbegava kod pacijenata kod kojih se sumnja na malignu hipertermiju i u terapiji maligne hipertermije.
Efekti amlodipina na druge lekove
Uticaj amlodipina na sniženje krvnog pritiska se kumulativno dodaje efektu sniženja krvnog pritiska drugih antihipertenziva.
U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina,varfarina ili ciklosporina.
Simvastatin
Koadmnistracija višestrukih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina rezultirala je povećanjem izloženosti simvastatinu od 77% u poređenju kada se simvastatin daje sam. Potrebno je da se doza simvastatina kod pacijenata koji primaju amlodipin ograniči na 20 mg dnevno.
Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Upotreba leka Lisonorm Forte se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće i kontraindikovana je u drugom i trećem trimestru trudnoće.
Ne postoje adekvatno kontrolisane studije koje su ispitivale upotrebu leka Lisonorm Forte kod trudnica. Ipak, upotreba obe aktivne supstance za vreme trudnoće ili nije preporučljiva ili je kontraindikovana (za detalje vezano za specifičnu supstancu, videti tekst u nastavku).
Kada je trudnoća ustanovljena, terapija lekom Lisonorm Forte treba odmah da bude prekinuta i ukoliko je opravdano, potrebno je započeti alternativnu terapiju (videti odeljak 4.4). Lisonorm Forte ne treba uvoditi tokom trudnoće.Ukoliko se kontinuirana terapija lekom Lisonorm Forte ne smatra esencijalnom, pacijentkinja koja planira trudnoću treba da pređe na alternativni antihipertenzivni tretman koji ima ustanovljen bezbednosni profil pri primeni u trudnoći.
Trudnoća i lizinopril
Upotreba ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba ACE inhibitora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološka istraživanja nisu sa sigurnošću dokazala rizik od teratogenog dejstva nakon izlaganja ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće, ali se ne može isključiti blago povećanje takvog rizika. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima ne smatra esencijalnim, kod pacijentkinja koje planiraju da ostanu u drugom stanju potrebno je izvršiti zamenu terapije sa alternativnim antihipertenzivnim lekovima, koji imaju poznati bezbednosni profil pri primeni u trudnoći. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je potrebno, treba započeti sa alternativnom antihipertenzivnom terapijom. Poznato je da izlaganje terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može izazvati humanu fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidroamnioza, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3). Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo u drugom i trećem trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provera funkcije bubrerga, kao i lobanje fetusa. Novorođenčad čije su majke koristile ACE inhibitore tokom trudnoće, potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Trudnoća i amlodipin
Bezbednost amlodipina u trudnoći kod žena nije ustanovljena.
U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je primećena u visokim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba u trudnoći je preporučljiva jedino kada ne postoji bezbednija alternativa i kada bolest sama po sebi nosi veći rizik za majku i fetus.Dojenje
Pošto ne postoje podaci vezani za upotrebu leka Lisonorm Forte za vreme dojenja, Lisonorm Forte se ne preporučuje, a prednost ima primena alternativne terapija sa boljim bezbednosnim profilom za vreme
dojenja, posebno za vreme dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene odojčadi.Fertilitet
Ne postoje adekvatno kontrolisane studije koje su ispitivale efekat leka Lisonorm Forte na fertilitet.
Vezano za amlodipin
Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su primali blokatore kalcijumovih kanala. Klinički podaci koji se odnose na uticaj amlodipina na fertilitet su nedovoljni.U jednoj studiji na pacovima, nađena su neželjena dejstva na fertilitet muških jedinki (videti odeljak 5.3).
Upravljanje vozilom
Vezano za lizinopril
Kada se upravlja motornim vozilom ili rukuje mašinama potrebno je uzeti u obzir da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.Vezano za amlodipin
Amlodipin ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama. Kod pacijenata koji pate od vrtoglavice, glavobolje, umora ili mučnine sposobnost da reaguju može biti usporena. Oprez je neophodan posebno na početku terapije.
Prema navedenom, lek Lisonorm Forte može da utiče na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama (posebno tokom inicijalne faze terapije).
Neželjena dejstva
Incidenca neželjenih reakcija tokom kontrolisane kliničke studije (n=195) nije bila veća kod pacijenata koji su istovremeno primali obe aktivne supstance u odnosu na pacijente na monoterapiji. Neželjene reakcije su bile konzistentne sa reakcijama prethodno prijavljenim pri terapiji amlodipinom i/ili lizinoprilom. Neželjene reakcije su obično blage, prolazne i retko iziskuju prekid terapije lekom Lisonorm Forte. Najčešće neželjene reakcije pri primeni kombinacije su: glavobolja (8%), kašalj (5%) i vrtoglavica (3%).
Učestalost neželjenih reakcija je definisana na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremena (od ≥ 1/1,000 do ≤ 1/100); retka (od ≥ 1/10,000 do ≤ 1/1,000); veoma retka (< 1/10,000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih informacija). U sklopu svake grupe učestalosti neželjena dejstva su predstavljena po redosledu smanjenja ozbiljnosti.
Sledeće neželjene reakcije na lek su prijavljene u toku terapije sa lizinoprilom i amlodipinom ponaosob:
Klasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcije sa Neželjene reakcije sa
lizinoprilom amlodipinom
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema Veoma retka Depresija koštane srži, agranulocitoza (videti odeljak 4.4), leukopenija, neutropenija, trombocitopenija, hemolitička anemija, anemija, limfadenopatija Trombocitopenija, leukopenija
Imunološki poremećaji Veoma retka Autoimuni poremećaji Alergijske reakcije
Endokrinološki poremećaji Retka Neadekvatna sekrecija antidiuretskog hormona
Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma retka Hipoglikemija Hiperglikemija
Psihijatrijski poremećaji Povremena Retka Nepoznata učestalost Promena raspoloženja, poremećaji sna Mentalni poremećaji Depresija Nesanica, promena raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, konfuzija
Poremećaji nervnog sistema Česta Povremena Veoma retka Nepoznata učestalost Vrtoglavica, glavobolja Vertigo, parestezija, dizgeuzija Sinkopa Pospanost, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku terapije) Sinkopa, tremor, dizgeuzija, hipoestezija, parestezija Hipertonija, periferna neuropatija
Poremećaji na nivou oka Povremena Vizuelni poremećaji (uključujući diplopiju)
Poremećaji na nivou uha i labirinta Povremena Tinitus
Kardiološki poremećaji Česta Povremena Veoma retka Infarkt miokarda, moguće kao posledica izrazite hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4) tahikardija, palpitacije Palpitacije Infarkt miokarda, aritmije (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju)
Vaskularni poremećaji Česta Povremena Veoma retka Ortostatska hipotenzija Cerebrovaskularni događaj moguće kao posledica izrazite hipotenzije kod pacijenata sa visokim rizikom (videti odeljak 4.4), Raynaud fenomen Crvenilo Hipotenzija Vaskulitis
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Česta Povremena Veoma retka Kašalj Rinitis Bronhospazam, alveolitis alergijski /eozinofilna pneumonija, sinuzitis Dispneja, rinitis Kašalj
Gastrointestinalni poremećaji Česta Povremena Dijareja, povraćanje Bol u abdomenu, mučnina, Bol u abdomenu, mučnina Povraćanje, dispepsija,
Retka Veoma retka poremećaj varenja Suva usta Pankreatitis, intestinalni angioedem promena u pražnjenju creva (dijareja i konstipacija), suva usta Pankreatitis, gastritis, gingivalna hiperplazija
Hepatobilijarni poremećaji Veoma retka Insuficijencija jetre, hepatitis, holestatska žutica, (videti odeljak 4.4) Hepatitis, žutica,
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva Povremena Retka Veoma retka Osip, pruritus Psorijaza, urtikarija, alopecija, preosetljivost/angiodem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa (videti odeljak 4.4) Toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johson-ov sindrom, erythema multiforme, pemfigus, hiperhidroza, kutani pseudolimfom* Alopecija, osip, egzantem, purpura, promena boje kože, hiperhidroza, pruritus Erythema multiforme, angioedem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, Stevens- Johnson-ov sindrom, Quincke-ov edem, fotosenzitivnost
Poremećaji mišićno- skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva Česta Povremena Oticanje članaka Artralgija, mijalgija, grč mišića, bol u leđima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema Česta Povremena Disfunkcija bubrega Poremećaji mikcije, nokturija, povećana frenkvencija uriniranja
Retka Veoma retka Akutna bubrežna insuficijencija, uremija Oligurija/anurija
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki Povremena Retka Impotencija Ginekomastija Impotencija, ginekomastija
Opšti poremećaji i stanja na mestu primene Česta Povremena Umor, astenija Edem, umor Bol u grudima, bol, slabost, astenija
Laboratorijska ispitivanja Povremena Retka Veoma retka Povećanje uree u krvi, povećani kreatinin u serumu, hiperkalemija, povećane vrednosti enzima jetre Smanjena vrednost hemoglobina, smanjena vrednost hematokrita, povećanje bilirubina u serumu, hiponatremija Povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase Povećanje vrednosti enzima jetre ⃰⃰⃰ ⃰
⃰Kompleks simptoma na koži koji mogu da obuhvate jedan ili više sledećih simptoma: povišenu temperaturu, vaskulitis, mijalgiju, artralgiju/artritis, pozitivni test na antinuklearna antitela tela (ANA), povećanu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju, leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.
**uglavnom povezan sa holestazom
Izuzetni slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma su takođe prijavljivani prilikom upotrebe amlodipina. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Ne postoje podaci o predoziranju lekom Lisonorm Forte kod ljudi.Predoziranje lizinoprilom
Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju lizinoprilom kod ljudi.Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu uključiti: hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj. Preporučena terapija predoziranja podrazumeva intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijent treba da bude postavljen u šok poziciju. Ako je dostupno, takođe treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravensku primenu kateholamina. Ukoliko se indigestija skoro desila, potrebno je preduzeti mere da se eliminiše lizinopril (npr. povraćanjem, gastričnom lavažom, primenom adsorbenasa i natrijum-sulfata). Lizinopril može biti uklonjen iz opšte cirkulacije hemodijalizom (videti odeljak 4.4). Pejsmejker terapija je indikovana za bradikardiju koja je rezistentna na terapiju. Vitalni znaci, serumski elektroliti i koncentracije kreatinina treba da se prate što češće.Predoziranje amlodipinom
Kod ljudi, postoje ograničena iskustva sa namernim predoziranjem.
Simptomi
Dostupni podaci ukazuju da predoziranje može da rezultira u prekomernoj perifernoj vazodilataciji i mogućoj refleksnoj tahikardiji. Prijavljena je značajna i moguće produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa fatalnim posledicama.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i obraćanje pažnje na volumen cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.
Vazokonstriktor može pomoći u uspostavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, ukoliko ne postoje kontraindikacije za upotrebu.Intravenski primenjen kalcijum-glukonat može da bude koristan u preusmeravanju dejstva blokatora kalcijumovih kanala.
Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima.Pokazano je da upotrebom aktivnog uglja do 2 sata posle administracije 10 mg amlodipina kod zdravih dobrovoljaca dovodi do smanjenja stepena resorpcije amlodipina. Pošto se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, dijaliza ne bi bila od koristi.
Predoziranje lekom Lisonorm Forte može da dovede do povećane periferne vazodilatacije sa izraženom hipotenzijom, cirkulatornim šokom, poremećajem elektrolita, bubrežnom insuficijencijom,
hiperventilacijom, tahikardijom, palpitacijom, bradikardijom, vrtoglavicom, anksioznošću i kašljem. Preporučuje se simptomatska terapija (postavljanje pacijenta u ležeći položaj, praćenje srčane funkcije i kada je to neophodno, potpora srčane i respiratorne funkcije, krvnog pritiska i balansa tečnosti i elektrolita i koncentracije kreatinina). U slučajevima teže hipotenzije, donje ekstremitete treba podići, a kada intravensko davanje tečnosti ne dovede do adekvatnog odgovora, treba primeniti dopunsku terapiju davanjem perifernih vazopresora, osim ako to nije kontraindikovano. Treba razmotriti, ukoliko je dostupna i terapiju sa infuzijom angiotenzina II. Intravensko davanje kalcijum-glukonata može biti korisno, jer se njime neutralizuju dejstva blokade kalcijumovih kanala.
Budući da se amlodipin sporo resorbuje, u nekim slučajevima može biti korisno ispiranje želuca. Lizinopril se iz sistemske cirkulacije može ukloniti hemodijalizom. Primenu high-flux poliakrilonitrilnih membrana tokom dijalize treba izbegavati.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa: ACE inhibitori i blokatori kalcijumskih kanala, lizinopril i amlodipin. ATC kod: C09BB03
Lek Lisonorm Forte je fiksna kombinacija koja sadrži aktivne supstance lizinopril i amlodipin.Lizinopril
Lizinopril je inhibitor peptidil dipeptidaze.On inhibira angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II takođe stimuliše sekreciju aldosterona iz adrenalnog korteksa.Inhibicija ACE rezultira smanjenjem koncentracije angiotenzina II što dovodi do smanjenja vazopresorske aktivnosti i smanjenja aldosteronske sekrecije, što može da rezultira povećanjem serumskih koncentracija kalijuma.
Dok se veruje da je primarni mehanizam preko kog lizinopril smanjuje krvni pritisak supresija renin- angiotenzin-aldosteron sistema, lizinopril deluje kao antihipertenziv čak i kod hipertenzivnih pacijenata sa niskim reninom. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Da li povećani nivoi bradikinina, potentnog vazodilatatornog peptida, igraju ulogu u terapijskim efektima lizinoprila, ostaje da se razjasni.
Efekat lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije je ispitivan poređenjem visoke doze (32,5 mg ili 35 mg jednom dnevno) sa niskom dozom (2,5 mg ili 5 mg). U studiji na 3164 pacijenta, sa medijanom praćenja od 46 meseci kod pacijenata koji su preživeli, visoka doza lizinoprila je dovela do smanjenja rizika od 12% za kombinovani parametar praćenja - mortalitet bez obzira na uzrok i hospitalizaciju bez obzira na uzrok (p=0,002) i smanjenje rizika od 8% za mortalitet bez obzira na uzrok i hospitalizaciju zbog kardiovaskularnih događaja (p=0,036), u poređenju sa niskom dozom. Primećeno je smanjenje rizika za mortalitet bez obzira na uzrok (8%; p=0,128) i kardiovaskularni mortalitet (10%; p=0,073)U post-hoc analizi, broj hospitalizacija usled srčane insuficijencije je smanjen za 24% (p=0,002) kod pacijenata koji su primali visoke doze lizinoprila u poređenju sa niskim dozama. Poboljšanje simptoma je bilo slično kod pacijenata koji su primali visoke i niske doze lizinoprila.
Rezultati studije su pokazali da je sveukupni profil neželjenih dejstava kod pacijenata na terapiji visokim ili niskim dozama lizinoprila bio sličan i po prirodi i po broju. Očekivani događaji koji proizilaze iz ACE inhibicije, kao što je hipotenzija ili promenjena renalna funkcija, su bili reverzibilnog karaktera i retko su dovodili do prestanka terapije. Kašalj se ređe pojavljivao kod pacijenata koji su primali veće u odnosu na manje doze.
U GISSI -3 studiji, koja je koristila 2 x 2 faktorijalni dizajn da bi se uporedili efekti lizinoprila i gliceril- trinitrata primenjenih samostalno ili u kombinaciji tokom 6 nedelja u poređenju sa kontrolnom grupom od 19 394 pacijenta koji su primali terapiju u toku 24 sata nakon akutnog infarkta miokarda, lizinopril je doveo do značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 11% u poređenju sa kontrolnom grupom (2p=0,03). Smanjenje rizika sa gliceril-trinitratom nije bilo značajno ali je kombinacija lizinoprila i gliceril-trinitrata dovela do značajnog smanjenja rizika od mortaliteta od 17% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,02). U podgrupi starijih pacijenata (starijih od 70 godina) i žena, unapred definisanih kao pacijenti sa visokim rizikom za mortalitet, značajna korist je primećena za kombinovani parametar praćenja mortaliteta i srčane funkcije.Kombinovani parametar praćenja za sve pacijente, kao i visokorizične podgrupe, nakon 6 meseci, takođe je pokazao značajnu korist kod onih koji su lečeni sa lizinoprilom ili lizinoprilom i gliceril- trinitratom tokom 6 nedelja ukazujući na preventivni efekat lizinoprila. Kao što bi se očekivalo za svaku vazodilatatornu terapiju, povećana incidenca hipotenzije i renalne disfunkcije je bila povezana sa terapijom lizinoprilom, ali nije bila povezana sa proporcionalnim povećanjem mortaliteta.
U duplo slepoj, randomizovanoj, multicentričnoj studiji koja je poredila dejstvo lizinoprila sa dejstvom blokatora kalcijumskih kanala kod 335 hipertoničnih pacijenata sa dijabetesom tipa II i početnom nefropatijom koja se karakteriše mikroalbuminurijom, doze lizinoprila od 10 mg do 20 mg koje su primenjivane jednom dnevno tokom 12 meseci, pri čemu su smanjeni sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mmHg i urinarna ekskrecija albumina za 40%. Kada se uporedi sa dejstvom blokatora kalcijumskih kanala, koji dovode do sličnog smanjenja u krvnom pritisku, pacijenti koji su lečeni lizinoprilom imali su značajno veće smanjenje ekskrecije albumina urinom, što dokazuje da, pored efekta sniženja krvnog pritiska, svojim inhibitornim dejstvom na angiotenzin konvertujući enzim-ACE, lizinopril utiče na smanjenje mikroalbuminurije preko direktnog mehanizma delovanja na renalna tkiva.
Terapija lizinoprilom nema uticaja na kontrolu glikemije što je pokazano izostankom značajnog efekta na nivoe glikoziliranog hemoglobina (HbAlc).
U kliničkoj studiji koja je uključivala 115 pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, uzrasta 6-16 godina, pacijenti koji su imali manje od 50 kg primali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila jednom dnevno, a pacijenti koji su imali 50 kg ili više primali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila jednom dnevno. Na kraju druge nedelje, lizinopril koji je primenjen jednom dnevno smanjio je krvni pritisak na dozno-zavisan način sa konzistentnim antihipertenzivim efektom u dozama većim od 1,25 mg. Ovaj efekat je potvrđen u fazi obustave leka, kada je dijastolni pritisak porastao za oko 9 mm Hg više kod pacijenata koji su u postupku randomizacije određeni da primaju placebo, u odnosu na pacijente koji su randomizovani da ostanu na srednjim i visokim dozama lizinoprila. Dozno-zavisni antihipertenzivni efekat lizinoprila je bio konzistentan u više demografskih podgrupa: starost, Tanner stadijum, pol i rasa.
U toku dva velika, randomizovana, kontrolisana klinička istraživanja (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs NEPHROpathy iN Diabetes) ispitivana je primena kombinacije ACE-inhibitora i blokatora receptora za angiotenzin II.
Studija ONTARGET je sprovedena na pacijentima sa istorijom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti ili dijabetes mellitus-om tip II udruženim sa oštećenjem ciljnih organa. Studija VA NEPHRON-D je sprovedena na pacijentima sa dijabetes mellitus-om tip II i dijabetičkom nefropatijom.
Ovim studijama pokazano je da sa kombinacijom ACE-inhibitor+blokator receptora za angiotenzin II, nisu postignuti značajni korisni efekti vezano za renalnu i/ili kardiovaskularnu funkciju i mortalitet, a s druge strane uočen je povećan rizik od pojave hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom pomenutim lekovima. Ovi rezultati su relevantni i za druge ACE-inhibitore i angiotenzin II blokatore, s obzirom na sličan farmakodinamski profil ovih lekova.
Prema tome, ACE-inhibitore i blokatore receptora za angiotenzin II ne treba koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.
Dizajn studije ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) imao je za cilj ispitivanje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE- inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om tip II i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili i jednim i drugim oboljenjem. Studija je brzo prekinuta, jer je uočen povećan rizik od neželjenih događaja. Smrtnost usled kardiovaskularnih događaja i moždani udar bili su češći u aliskiren grupi u odnosu na placebo, a neželjeni događaji i značajni ozbiljni neželjeni događaji (hiperkalijemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su takođe češće prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren u odnosu na placebo.Amlodipin
Amlodipin je dihidropiridinski tip blokatora kalcijumskih kanala (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijumovih jona ) i inhibira influks kalcijumovih jona u ćelije glatkih mišića miokarda i krvnih sudova. Mehanizam antihipertenzivnog delovanja amlodipina proizilazi iz direktnog relaksirajućeg efekta na glatke mišiće krvnih sudova.
Kod pacijenata sa hipertenzijom, primena jednom dnevno dovodi do klinički značajnog sniženja krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija se ne javlja po uzimanju amlodipina.
Amiodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim efektima ili promenama u nivoima lipida u plazmi i pogodan je za pacijente sa bronhijalnom astmom, dijabetes mellitus-om i gihtom.Studija antihipertenzivne terapije i smanjenja nivoa lipida u prevenciji srčanog udara (ALLHAT) Randomizovana, dvostruko slepa, studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom (ALLHAT, Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi uporedila novije terapijske opcije: amlodipin 2,5 -10 mg /dnevno (blokator kalcijumovih kanala) ili lizinopril 10-40 mg /dnevno (ACE inhibitor) kao prvu liniju terapije, u odnosu na tiazidne diuretike, hlortalidon 12,5-25 mg/dnevno u blagoj do umereoj hipertenziji.
Ukupno je 33.357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 i više godina randomizovano i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca (KBS)
uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre ulaska u studiju) ili dokumentovane druge aterosklerotične kardiovaskularne bolesti (ukupno 51,5 %), tip II dijabetes (36,1%), HDL-C < 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutno pušenje cigareta (21,9%).
Primarni kompozitni parametar praćenja obuhvata fatalnu KBS ili nefatalni infarkt miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu: RR 0,98 95% Cl (0,90-1,07) p=0,65. Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu: RR 0,96 95% Cl (0,89-1,02) p=0,20.Pedijatrijska populacija
U studiji koja je uključivala 268 dece uzrasta od 6-17 godina sa predominantnom sekundarnom hipertenzijom, poređenje doza od 2,5 mg i 5 mg amlodipina sa placebom pokazalo je da obe doze smanjuju sistolni krvni pritisak značajnije nego placebo. Razlika između 2 doze nije bila statistički značajna.
Dugotrajan efekat amlodipina na rast, pubertet i opšti razvoj nije bio proučavan. Dugotrajni efekti terapije amlodipinom u detinjstvu, na redukovanje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta u odraslom dobu, takođe nisu ustanovljeni.
Farmakokinetika
Lizinopril
Lizinopril je oralni aktivni ACE inhibitor koji ne sadrži sulfhidril.Resorpcija
Nakon oralne administracije lizinoprila, maksimalne koncentracije u plazmi se postižu posle otprilike 7 časova, iako kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda to vreme može biti malo produženo. Na osnovu količine leka izlučene u urinu, srednja vrednost stepena resorpcije lizinoprila je otprilike 25%, sa varijabilnošću između pacijenata od 6-60% u okviru raspona ispitivanih doza (5-80mg). Apsolutna bioraspoloživost je smanjena oko 16 % kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Hrana ne utiče na resorpciju lizinoprila.Distribucija i vezivanje za proteine
Lizinopril se verovatno vezuje samo za cirkulišući angiotenzin konvertujući enzim (ACE) a ne i za druge serumske proteine. Studije na pacovima ukazuju da lizinopril slabo prolazi kroz krvno-moždanu barijeru.Eliminacija
Lizinopril ne metaboliše u organizmu i izlučuje se u nepromenjenom obliku isključivo preko urina.Kod višestrukog doziranja, njegovo efektivno poluvreme akumulacije je 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih dobrovoljaca je oko 50 mL/min. Pad serumskih koncentracija pokazuje prolongiranu terminalnu fazu, koja ne doprinosi akumulaciji leka. Ova terminalna faza verovatno predstavlja zasićeno vezivanje za ACE i nije proporcionalna dozi.Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija
Insuficijencija jetre
Insuficijencija jetre kod pacijenata sa cirozom rezultira smanjenjem resorpcije lizinoprila (oko 30% kako je određeno na osnovu količine leka izlučene u urinu), ali povećanjem izloženosti (oko 50%) u poređenju sa zdravim ispitanicima, usled smanjenja klirensa.
Insuficijencija bubrega
Oštećenje renalne funkcije smanjuje eliminaciju lizinoprila, koji se izlučuje preko bubrega, ali ovo smanjenje postaje klinički značajno samo kada je brzina glomerularne filtracije ispod 30 mL/min. Kod blage i umerene renalne insuficijencije (klirens kreatinina 30 do 80 mL/min), srednja vrednost PIK je povećana samo za 13%, dok je 4,5 puta veća vrednost srednjeg PIK-a primećena kod teške renalne insuficijencije (klirens kreatinina između 5 i 30 mL/min). Lizinopril može da bude uklonjen dijalizom. Za 4 sata hemodijalize, koncentracije lizinoprila u plazmi smanjuju se u proseku 60%, sa klirensom dijalize između 40 i 55 mL/min.
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu u poređenju sa zdravim ispitanicima (povećanje PIK-a u proseku od 125%), ali na osnovu količine leka izlučene u urinu postoji smanjena resorpcija od oko 16% u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Pedijatrija
Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan kod 29 pedijatrijskih hipertenzivnih pacijenata, uzrasta od 6 do 16 godina, sa GFR iznad 30 mL/min/1,73m2. Posle doze od 0,1 do 0,2 mg/kg, razvnotežno stanje maksimalne koncentracije lizinoprila u plazmi se javlja u roku od 6 sati i stepen resorpcije, baziran na
količini leka izlučenoj urinom bio je oko 28%. Ove vrednosti su slične prethodno dobijenim vrednostima kod odraslih.Vrednosti PIK i Cmax kod dece u ovoj studiji su konzistentne sa onima koje su primećene kod odraslih.
Starija populacija
Stariji pacijenti imaju više nivoe u krvi i više vrednosti PIK-a (povećanje oko 60%) u poređenju sa mlađim ispitanicima.Amlodipin Rcsorpcija
Posle oralne administracije, amlodipin se dobro resorbuje, pri čemu je maksimalna koncentracija u plazmi između 6-12 sati posle davanja doze. Apsolutna bioraspoloživost je procenjena između 64 i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.Distribucija i vezivanje za proteine plazme
Volumen distribucije je oko 21L/kg. U in vitro studijama se pokazalo da je otprilike 97,5% cirkulišućeg amlodipina vezano za proteine plazme.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvreme plazma terminalne eliminacije je oko 35 do 50 sati i konzistentno je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se u najvećoj meri metaboliše preko jetre do inaktivnih metabolita i to 10% u nepromenjenom obliku i 60% metabolita koji se izlučuju u urinu.Farmakokinetičke karakteristike kod posebnih populacija Primena kod pacijenata sa oštećenjem jetre
Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci vezani za administraciju amlodipina kod pacijenata sa hepatičnom insuficijencijom. Pacijenti sa hepatičnom insuficijencijom imaju smanjeni klirens amlodipina što dovodi do dužeg poluvremena eliminacije i povećanja PIK-a od oko 40 do 60%.
Starija populacija
Vreme da se dostigne maksimalna koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih pacijenata. Klirens amlodipina ima tendenciju da se smanji što dovodi do povećanja PIK-a i poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata.
Povećanje PIK-a i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom je bilo očekivano za ispitivanu starosnu grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička studija je je sprovedena na 74 hipertenzivne dece uzrasta od 12 meseci do 17 godina (sa 34 pacijenta uzrasta od 6 do 12 godina i 28 pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina) koja su primala amlodipin u dozi između 1,25 mg i 20 mg, a koji je primenjen ili jednom ili dva puta dnevno. Kod dece od 6 do 12 godina i kod adolescenata od 13 do 17 godina tipični oralni klirens (CL/F) je bio 22,5 i 27,4 L/h, respektivno kod dečaka i 16,4 i 21,3 L/h respektivno kod devojčica. Primećena je velika varijabilnost u izloženosti između pojedinaca. Podaci za decu mlađu od 6 godina su limitirani.Fiksna kombinacija
Nisu zabeležene farmakokinetičke interakcije između pojedinačnih aktivnih supstanci leka Lisonorm Forte. Farmakokinetički parametri (kao što je PIK, Cmax, tmax, poluvreme eliminacije), nisu se razlikovali od onih koji su utvrđeni nakon primene pojedinačnih komponenti.
Hrana ne utiče na resorpciju leka Lisonorm Forte iz gastrointestinalnog trakta.
Нема коментара:
Постави коментар