Ernafil 100mg tableta za žvakanje

Terapijske indikacije
Terapija erektilne disfunkcije kod muškaraca, koja predstavlja nesposobnost da se postigne ili održi erekcija penisa u meri potrebnoj za seksualni odnos.
Da bi Ernafil, bio efikasan, potrebna je seksualna stimulacija.
Doziranje i način primene
Doziranje
Primena kod odraslih
Preporučena doza leka iznosi 50 mg, i uzima se približno 1 h pre seksualnog odnosa. Doza leka se, na osnovu podataka o efikasnosti i podnošljivosti, može povećati na 100 mg, ili smanjiti na 25 mg.
Maksimalno preporučena doza leka iznosi 100 mg, a maksimalno preporučena učestalost uzimanja leka je jednom dnevno. Ako se Ernafil uzima sa hranom, početak delovanja može biti odložen, u poređenju sa uzimanjem leka na prazan želudac (vidi odeljak 5.2).
Posebne grupe pacijenata
Primena kod starih
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata
Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Preporuke za doziranje opisane u delu „Primena kod odraslih” odnose se i na pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina = 30 - 80 mL/min).
Pošto je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) treba razmotriti primenu leka u dozi od 25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i podnošljivosti, doza se može povećati na 50 mg odnosno 100 mg.
Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Klirens sildenafila je snižen kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (npr. ciroza), treba razmotriti primenu leka u dozi od 25 mg. Na osnovu individualne efikasnosti i podnošljivosti doza se može povećati na 50 mg odnosno 100 mg.
Primena kod dece i adolescenata
Nije indikovana primena leka Ernafil kod osoba mlađih od 18. godina.
Primena kod pacijenata koji uzimaju druge lekove
Izuzev istovremene primene sa ritonavirom koja se ne preporučuje (vidi odeljak 4.4), sildenafil treba primeniti u dozi od 25 mg kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji inhibitorima CYP 3A4 enzimske izoforme (vidi odeljak 4.5).
Da bi se mogućnost za nastank posturalne hipotenzije svela na minimum, pacijente koji su na terapiji alfa blokatorima treba stabilizovati pre započinjanja primene sildenafila.Pri tome, treba razmotriti započinjanje lečenja primenom doze sildenafila od 25 mg (vidi odeljak 4.4. i 4.5.).Način primene
Za oralnu primenu. Tablete treba sažvakati pre gutanja
Kontraindikacije
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1
.
U skladu sa poznatim efektima na sistem azot oksid(NO)/ciklični guanozin-monofosfat (cGMP (vidi odeljak 5.1.), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekt nitrata, zbog čega je kontraindikovana njegova primena sa donorima azot oksida (kao što je amil nitrit) ili nitratima u bilo kom obliku.
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne treba primenjivati kod muškaraca kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost (npr. pacijenti sa teškim kardiovaskularnim oboljenjima kao što su nestabilna angina pektoris ili teži oblik srčane insuficijencije).
Ernafil je kontraindikovan kod pacijenata sa gubitkom vida na jednom oku usled nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije(NAION), bez obzira da li je poremećaj bio u vezi sa prethodnom primenom lekova iz grupe inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE5) ili ne (vidi odeljak 4.4.).
Bezbednost sildenafila nije bila ispitivana u sledećim podgrupama pacijenata, i zato je njegova primena kontraindikovana kod pacijenata sa: teškom insuficijencijom jetre, hipotenzijom (krvni pritisak < 90/50 mm Hg), nedavnim moždanim udarom ili infarktom miokarda i potvrđenim hereditarnim degenerativnim oboljenjem retine kao što je retinitis pigmentosa (kod manjeg broja ovih pacijenata postoji genetski poremećaj enzima fosfodiesteraza).
Posebna upozorenja
Pre primene farmakološke terapije, treba uzeti anamnezu i uraditi fizički pregled u cilju dijagnostikovanja erektilne disfunkcije, i utvrditi potencijalne uzroke nastanka ovog poremećaja.
Kardiovaskularni faktori rizika
Pre početka bilo koje terapije erektilne disfunkcije, lekar treba da utvrdi kardiovaskularni status pacijenta, jer postoji kardiovaskularni rizik povezan sa seksualnom aktivnošću. Sildenafil poseduje vazodilatatorna svojstva i izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska (vidi odeljak 5.1.). Pre propisivanja sildenafila, lekari treba da pažljivo razmotre kako će se ova vazodilatatorna svojstva leka ispoljiti kod pacijenata, naročito tokom seksualne aktivnosti. Pacijenti posebno osetljivi na vazodilatatore su oni kod kojih postoji opstrukcija pražnjenja leve komore srca ( npr. aortna stenoza, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija), i oni sa retkim sindromom multiple sistemske atrofije koji se ispoljava u vidu teškog poremećaja autonomne kontrole krvnog pritiska.
Ernafil potencira hipotenzivni efekt nitrata (vidi odeljak 4.3.).
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularne aritmije, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju, zabeleženi su postmarketinški vremenski su bili povezani sa upotrebom Ernafil-a. Kod većine, ali ne i kod svih pacijenata, bili su prisutni kardiovaskularni faktori rizika.
Većina događaja se dešavala tokom, ili vrlo kratko nakon seksualnog odnosa, a nekoliko je zabeleženo i posle uzimanja leka bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ovi događaji u direktnoj vezi sa prisustvom ovih ili nekih drugih faktora rizika.
Prijapizam
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa anatomskim poremećajima penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronie-va bolest), ili kod pacijenata kod kojih postoje stanja koja predstavlaju predispoziciju za nastanak prijapizma (npr. anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili leukemija).
Istovremena primena sildenafila sa drugim načinima lečenja erektilne disfunkcije
Bezbednost i efikasnost primene kombinacije sildenafila sa drugim načinima lečenja erektilne disfunkcije nije ispitivana. Zbog toga se primena tih kombinacija ne preporučuje.
Uticaj na vid
Poremećaji vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije su zabeleženi u vezi sa primenom sildenafila i drugih PDE 5 inhibitora. Pacijentima treba savetovati da u slučaju pojave iznenadnog poremećaja vida, odmah prekinu sa uzimanjem leka Ernafil, i o tome obavesti lekara (vidi
odeljak 4.3.).
Istovremena upotreba sa ritonavirom
Ne preporučuju se istovremeno uzimanje sildenafila sa ritonavirom (vidi odeljak 4.5.).
Uticaj na krvarenje
Preoporučuje se oprez prilikom uzimanja sildenafila kod pacijenata koji su na terapiji alfa- blokatorima, pošto istovremena upotreba može dovesti do simptomatske hipotenzije kod pacijenata koji su osetljivi (vidi odeljak 4.5) Ovo se najčešće dešava tokom 4 h od uzimanja leka.
U cilju smanjenja mogućnosti razvoja posturalne hipotenzije, pacijenti na terapiji alfa blokatorima treba da budu stabilni pre uvođenja sildenafila u terapiju. Pri tome, početna doza sildenafila treba da bude 25 mg (vidi odeljak 4.2.). Takođe, lekar treba da savetuje pacijenta kako da se ponašaju u slučaju pojave simptoma posturalne hipotenzije.
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil in vitro potencira antiagregacioni efekt natrijum nitroprusida. Nema podataka o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenata sa krvnim poremećajima ili sa aktivnim peptičkim ulkusom. Zbog toga, sildenafil kod ovih pacijenata treba primeniti tek posle pažljive procene koristi i rizika.
Osobe ženskog pola
Lek Ernafil nije indikovan za upotrebu kod žena.
Važne informacije o pomoćnim supstancama koje ulaze u sastav leka
Ernafil tableta za žvakanje sadrži laktozu. Lek ne treba primenjivati kod muškaraca sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom.
Interakcije
Efekti drugih lekova na sildenafil In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila se dominantno odvija posredstvom citohrom P450 (CYP) i to izoformi CYP 3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put).Stoga inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila.In vivo ispitivanja
Populaciona farmakokinetička analiza podataka kliničkih ispitivanja ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila kada se primenjuje istovremeno sa CYP 3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin). Iako nije primećena povećana učestalost neželjenih dejstava kod ovih pacijenata, terapiju sildenafilom treba početi sa dozom od 25 mg kada se primenjuje istovremeno sa CYP 3A4 inhibitorima.
Istovremena primena ritonavira (inhibitor HIV proteaze), potentnog inhibitora enzimskog P450 sistema, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg pojedinačna doza) dovodi do porasta Cmax sildenafila od 300% (4 puta), i porasta PIK sildenafila do 1000% (11 puta). Posle 24 h, koncentracija sildenafila u plazmi je iznosila približno 200 ng/mL, u poređenju sa koncentracijom od približno 5 ng/mL kada je primenjivan samo sildenafil. Ovaj nalaz je u skladu sa poznatim efektima ritonavira na veliki broj lekova, supstrata enzima iz grupe P450. Sildenafil ne utiče na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, ne savetuje se istovremena
primena sildenafila i ritonavira (vidi odeljak 4.4.), a ni u jednom slučaju maksimalna doza sildenafila ni pod kojim uslovima ne treba da bude veća od 25 mg u toku 48 h.
Istovremena primena inhibitora HIV proteaze, sakvinavira (inhibitor CYP 3A4 enzimske izoforme), u stanju ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg, u jednoj dozi) dovela je do porasta Cmax sildenafila za 140%, i porasta PIK sildenafila za 210%. Sildenafil nije uticao na farmakokinetiku sakvinavira (vidi odeljak 4.2.). Za očekivati je da su efekti potentnijih CYP 3A4 inhibitora, kao što su ketokonazol i itrakonazol, izraženiji.
Kada se pojedinačna doza sildenafila od 100 mg primeni zajedno sa eritromicinom, specifičnim CYP 3A4 inhibitorom izoenzima, u stanju ravnoteže (500 mg dva puta dnevno, tokom 5 uzastopnih dana) dolazi do porasta PIK sildenafila za 182%. Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, primena azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 uzastopna dana) nije dovela do promene Cmax, tmax, konstante eliminacije ili poluvremena eliminacije sildenafila ili njegovih glavnih metabolita u cirkulaciji. Primena cimetidina (800 mg), CYP 450 inhibitora i nespecifičnog CYP3A4 inhibitora, istovremeno sa sildenafilom (50 mg), kod zdravih dobrovoljaca, ima za posledicu porast koncentracije sildenafila u plazmi za 56% .
Sok od grejpfruta je slab inhibitor CYP 3A4, i može dovesti od blagog do umerenog porasta koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačna doza antacida (magnezijum hidroksid/aluminijum hidroksid) ne menja biološku raspoloživost sildenafila.
Iako specifične studije interakcije nisu sprovedene za sve lekove, populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala uticaj sledećih istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku sildenafila: lekova iz grupe inhibitora CYP 2C9 (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin), CYP 2D6 inhibitora
(kao što selektivni inhibitori preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), tiazidima i sličnim diureticima, diureticima Henle-ove petlje i diureticima koji štede kalijum, ACE inhibitorima, kalcijumskim antagonistima, beta blokatorima ili induktorima CYP 450 enzima (kao što su rifampicin, barbiturati).
Nikorandil je aktivator kalijumovih kanala i nitrata. Usled prisustva nitrata, poseduje potencijal za stupanje u ozbiljne interakcije sa sildenafilom.Uticaj sildenafila na druge lekove In vitro ispitivanja
Sildenafil je slab inhibitor sledećih CYP 450 enzimskih izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 μM). Imajući u vidu da je posle primene preporučene doze maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi približno 1μM, posle primene leka u preporučenim dozama, nije verovatno da će primena leka Ernafil imati uticaja na klirens supstrata ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila sa nespecifičnim inhibitorima fosfodiesteraze, kao što su teofilin ili dipiridamol.In vivo ispitivanja
U skladu sa poznatim efektima na sistem NO/cGMP (vidi odeljak 5.1.), pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivni efekt nitrata, pa je stoga njegova istovremena primena sa donorima NO ili nitratima u bilo kom obliku kontraindikovana (vidi odeljak 4.3).
Primena sildenafila kod osetljivih pacijenata koji su istovremeno na terapiji alfa blokatorima može dovesti do simptomatske hipotenzije. Najveća verovatnoća da se ovo dogodi je u toku prva 4 h posle primene sildenafila (vidi odeljak 4.2 i odeljak 4.4). U tri specifična ispitivanja lek-lek interakcija, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg ili 100 mg) primenjeni su istovremeno pacijentima sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili stabilni na terapiji doksazosinom. U ispitivanoj populaciji zabeleženo je prosečno dodatno sniženje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg , odnosno 8/4 mm Hg,kao i dodatno srednje sniženje pritiska u uspravnom položaju od 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg, odnosno 4/5 mm Hg. Kada su sildenafil i doksazosin primenjivani zajedno kod stabilnih pacijenata na terapiji doksazosinom, kod malog broja pacijenata su zabeleženi simptomi posturalne hipotenzije. Beleženi su vrtoglavica i omaglica, ali nije dolazilo do pojave sinkope.
Pokazano je postojanje interakcije koja nije značajna kada se sildenafil (50 mg) primenjuje istovremeno sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), lekovima koji se metabolišu posredstvom CYP 2C9.
Sildenafil (50 mg) ne potencira efekte acetilsalicilne kiseline (150 mg) na vreme krvarenja. Sildenafil (50 mg) ne potencira hipotenzivni efekt alkohola kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je
prosečna maksimalna koncentracija alkohola iznosila 80 mg/dL.
Primena sledećih antihipertenzivnih lekova: diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti receptora za angiotenzin II, antihipertenzivnih lekova (vazodilatatora i onih centralnog dejstva), blokatora adrenergičkih neurona, antagonista kalcijuma i alfa blokatora, nije ukazala na razlike u profilu neželjenih dejstava kod pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa onima koji su bili na placebu.
Posebno je ispitivana interakcija sildenafila (100 mg) sa amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata. Primećeno je dodatno sniženje sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju za 8 mm Hg, a dijastolnog za 7 mm Hg. Ovo dodatno sniženje krvnog pritiska bilo je slično sniženju zabeleženom kada su zdravi dobrovoljci uzimali samo sildenafil (vidi odeljak 5.1.).
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku, u stanju ravnoteže, sakvinavira i ritonavira, lekova iz grupe inhibitora HIV proteaze, koji predstavljaju supstrat za enzimsku CYP 3A4 izoformu.
Trudnoća i dojenje
Nije indikovana primena Ernafil-a kod žena.
U reproduktivnim studijama na pacovima i zečevima nisu otkrivena relevantna neželjena dejstva nakon oralne primene sildenafila.
Posle pojedinačne oralne doze od 100mg sildenafila kod zdravih dobrovoljaca nije bilo uticaja na motilitet i morfologiju spermatozoida (videti odeljak 5.1.).
Upravljanje vozilom
Nisu sprovedena odgovarajuća ispitivanja o uticaju sildenafila na upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama.
Pošto su vrtoglavica i promene u vidu prijavljeni tokom kliničkih studija sa sildenafilom, pacijenti bi trebalo da pre nego što pristupe upravljanju motornim vozilom ili rukovanju mašinom, provere kako reaguju na sildenafil.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil Ernafil-a je zasnovan na rezultatima dobijenih iz 67 placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja, na 8691 pacijenata, koji su dobijali lek u preporučenoj dozi. Najčešće zabeležena neželjena dejstva u kliničkim studijama bila su glavobolja, naleti crvenila kože, dispepsija, poremećaj vida, nazalna kongestija, vrtoglavica i poremećaj u percepciji boja.
Neželjena dejstva primećena u postmarketinškom periodu su praćena u periodu > 9 godina. Zbogčinjenice da nisu sve neželjene reakcije uključene u bazu podataka, njihova učestalost se ne može tačno
utvrditi.
Tabela sa neželjenim reakcijama
Sva medicinski značajna neželjena dejstva, zabeležena u kliničkim ispitivanjima sa učestalošću većom od placeba su prikazana po organskim sistemima i učestalosti. Učestalost neželjenih dejstava je opisana prema sledećoj klasifikaciji: veoma česta ≥ 1/10, česta ≥ 1/100 i < 1/10, povremena ≥ 1/1000 i < 1/100, retka ≥ 1/10 000 do < 1/1000. Pored toga, učestalost medicinski značajnih neželjenih dejstava, zabeleženih u postmarketinškom periodu je uključena i označena kao nepoznata.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem redu po ozbiljnosti.Tabela 1: Medicinski značajna neželjena dejstva, zabeležena sa učestalošću većom nego nakon primene placeba, prijavljena tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
Klasa organskog sistema Neželjene reakcije
Imunološki poremećaji
Retka rekacije preosetljivosti
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta glavobolja
Česta vrtoglavica
Povremena somnolencija, hipoestezija
Retka cerebrovaskularni događaj, sinkopa
Nepoznata tranzitorni ishemijski atak, konvulzije, ponovna pojava konvulzije
Poremećaji na nivou oka
Česta poremećaji vida, poramećeji u percepciji boja
Povremena poremećaji konjuktive, poremećaj oka, poremećaji lakrimacije, drugi očni poremećaji
Nepoznata nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija,okluzija krvnih sudova retine, defekt vidnog polja
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Povremena vrtoglavica, zujanje u ušima
Retka gubitak sluha
Vaskularni poremećaji
Česta naleti crvenila lica
Retka hipertenzija, hipotenzija
Kardiološki poremećaji
Povremena palpitacije, tahikardija
Retka infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija
Nepoznata ventrikularna aritmija, nestabilna angina pektoris, naprasna srčana smrt
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta nazalna kongestija
Retka epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
Česta dispepsija
Povremena povraćanje, mučnina, suvoća usta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena kožna ospa
Nepoznata Steven-Johnsonov(SJS) sindrom, toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremena mijalgija
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremena hematurija
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremena hematospermija, penilna hemoragija
Nepoznata prijapizam, produžena erekcija
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Povremena bol u grudima, umor
Ispitivanja
Povremena Ubrzan rad srca
Predoziranje
U ispitivanjima na dobrovoljcima, neželjena dejstva beležena prilikom primene leka u pojedinačnim dozama do 800 mg bila su slična onima primećenim prilikom primene leka u manjim dozama, ali su ona po intenzitetu i po učestalosti bila izraženija.
Primena leka u dozi od 200 mg nije dovodila do povećane efikasnosti, ali je incidenca neželjenih dejstava (glavobolja, naleti crvenila lica, dispepsija,vrtoglavica, nazalna kongestija, poremećaj vida) bila veća.
U slučaju predoziranja, po potrebi se primenjuju standardne suportivne mere. Pošto se sildenafil vezuje za proteine plazme u velikom procentu I ne eliminiše se urinom, ne očekuje se da će renalna dijaliza ubrzati klirens leka.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa: Urologija, lekovi za terapiju erektilne disfunkcije ATC kod: G04BE03
Mehanizam dejstva
Sildenafil se primenjuje oralno u terapiji erektilne disfunkcije. U prirodnim uslovima, tj uz seksualnu stimulaciju, uspostavlja poremećenu seksualnu funkciju povećanjem dotoka krvi u penis.
Fiziološki mehanizam odgovoran za erekciju penisa uključuje oslobađanje azot oksida (NO) u corpus cavernosum-u tokom seksualne stimulacije. Azot oksid zatim aktivira enzim gvanilatnu ciklazu, što dovodi do porasta koncentracije cikličnog guanozin-monofosfata (cGMP). Krajni efekt je relaksacija glatkih mišića kavernoznog tela i njegovo punjenje krvlju.
Sildenafil je potentni i selektivni inhibitor cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznom telu, gde je PDE 5 odgovorna za razgradnju cGMP. Sildenafil ispoljava periferno mesto dejstva na proces erekcije. Sildenafil ne ispoljava direktan relaksantni efekt na izolovanom humanom kavernoznom telu, ali snažno potencira relaksantni efekt NO u ovom tkivu. Kada je sistem NO/cGMP aktiviran, što se dešava prilikom seksualne stimulacije, inhibicija PDE 5 izazvana sildenafilom, dovodi do porasta koncentracije cGMP u kavernoznom telu. Zbog toga je za ispoljavanje korisnih
farmakoloških efekata sildenafila neophodna seksualna stimulacija.
Farmakodinamski efekti
In vitro ispitivanja su pokazala da je sildenafil selektivan za PDE 5, enzim koji je uključenu u proces erekcije. Efekti sildenafila su mnogo snažniji na PDE 5 u poređenju sa drugim poznatim formama fosfodiesteraze. Postoji 10 puta veća selektivnost u odnosu na PDE 6 koja učestvuje u fototransdukcionim putevima u retini. Pri maksimalnim preporučenim dozama, selektivnost je 80 puta veća u odnosu na PDE 1, a više od 700 puta veća u odnosu na PDE 2,3,4,7,8,9,10 i 11. Naročito, sildenafil ispoljava više od 4000 puta veću selektivnost za PDE 5 u odnosu na PDE 3, cAMP- specifičnu izoformu fosfodiesteraze koja je uključena u kontrolu kontraktilnosti miokarda.
Klinička efikasnost i bezbednost
Dve kliničke studije su bile dizajnirane sa ciljem da bi se procenilo vreme postizanja erekcije posle uzimanja leka, kao odgovor na seksualnu stimulaciju. U pletizmografskom ispitivanju (Rigi Scan), kod pacijenata u stanju gladovanja, prosečno vreme za postizanje erekcije od 60% rigidnosti (erekcija dovoljna za seksualni odnos) posle uzimanja sildenafila bilo je 25 minuta (u rasponu od 12 do 37 minuta). U posebnom RigiScan ispitivanju, pokazano je da sildenafil i posle 4-5 h od uzimanja može da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju.
Sildenafil izaziva blago i prolazno sniženje krvnog pritiska, koje u većini slučajeva nije od kliničkog značaja. Prosečno maksimalno sniženje sistolnog krvnog pritiska kod osoba u ležećem položaju posle oralne primene leka u dozi od 100 mg iznosilo je 8,4 mm Hg. Odgovarajuće sniženje dijastolnog pritiska kod osoba u ležećem položaju je iznosilo 5,5 mm Hg. Sniženje krvnog pritiska je konzistentno sa vazodilatatornim efektima sildenafila, nastalim usled porasta koncentracije cGMP u vaskularnom glatkom mišiću. Pojedinačna oralna doza sildenafila do 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nije dovodila do klinički značajnih promena u EKG-u.
Pri ispitivanju hemodinamskih efekata pojedinačne oralne doze sildenafila od 100 mg kod 14 pacijenata sa teškim oboljenjem koronoranih arterija (CAD)(> 70% stenoze najmanje jedne koronarne
arterije), pokazano je prosečno sniženje sistolnog (za 7%) i dijastolnog (za 6%) pritiska. Srednji sistolni krvni pritisak u plućnoj arteriji bio je snižen za 9%. Sildenafil nije ispoljavo efekte na minutni volumen, i nije uticao na krvni protok kroz stenozirane koronarne arterije.
U dvostruko slepom, placebo-kontrolisanom exercise stress ispitivanju kod 144 pacijenata sa erektilnom disfunkcijom i hroničnom, stabilnom anginom pektoris, koji su bili na adekvatnoj terapiji za anginu pektoris (osim nitrata), nije pokazana klinički relevantna razlika u efektima na anginu kod pacijenata koji su dobijali sildenafil u poređenju sa placebom.
Prilokom primene Farnsworth-Munsell 100 hue testa, primećeno je da tokom 1 h posle primene 100 mg leka postoji blagi i prolazni poremećaj percepcije boja (plava/zelena), dok posle 2 h od primene leka ovaj efekt nije bio prisutan. Predloženi mehanizam odgovoran za ovu promenu u percepciji boja je povezan sa inhibicijom PDE 6, koja je uključena u fototransdukcionu kaskadu u retini. Sildenafil nije uticao na oštrinu vida ili kontrast. U placebo-kontrolisanom ispitivanju sa malim brojem pacijenata (n=9) sa dokumentovanom ranom makularnom degeneracijom koja je uzrokovana starenjem, sildenafil
(pojedinačna doza od 100 mg) nije značajno menjao rezultate odgovarajućih testova za ispitivanje vida: test za ispitivanje oštrine vida, Amsler grid test razlikovanja boja u simulaciji semafora Humphery perimetrija (za merenje vidnog polja) i fotostres test.
Kod zdravih dobrovoljaca, sildenafil primenjen oralno u pojedinačnoj dozi od 100 mg, nije imao uticaj na pokretljivost ili morfologiju spermatozoida.
Dodatne informacije dobijene iz kliničkih ispitivanja
U kliničkim ispitivanjima, sildenafil je primenjivan kod više od 8000 pacijenata uzrasta od 19-87 godina. U ispitivanja su bile uključene sledeće grupe pacijenata: stari (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom (30,9%), diabetes mellitusom (20,3%), ishemijskom bolešću srca (5,8%),
hiperlipidemijom (19,8%), povredom kičmene moždine (0,6%), depresijom (5,2%), transuretralnom resekcijom prostate (3,7%), radikalnom prostatektomijom (3,3%). Sledeće grupe pacijenata nisu bile adekvatno zastupljene, ili su bile isključene iz kliničkih ispitivanja: pacijenti sa hirurškim intervencijama u karlici, pacijenti posle radioterapije, pacijenti sa težim poremećajima funkcije bubrega i jetre, kao i pacijenti sa određenim kardiovaskilarnim poremećajima (vidi odeljak 4.3).
U ispitivanjima sa primenom fiksne doze leka, udeo pacijenata koji su izjavili da im je terapija popravljala erekciju iznosio je 62 % (25 mg), 74 % (50 mg), i 82 % (100 mg), u poređenju sa 25% pacijenata koji su bili na placebu. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, stopa prekida terapije sildenafilom bila je niska i slična placebu.
Udeo pacijenata koji su prijavili poboljšanje posle primene sildenafila je bio sledeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%), mešovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija (68%), stariji (67%), diabetes mellitus (59%), ishemijska bolest srca (69%), hipertenzija (68%), TURP
(61%), radikalna prostatektomija (43%), povreda kičmene moždine (83%), depresija (75%). Efikasnost i bezbednost sildenafila se održavala i u ispitivanjima dužeg trajanja.
Farmakokinetika
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu u okviru 30 do 120 minuta (prosečno 60 minuta) posle oralne primene leka na prazan stomak. Prosečna biološka raspoloživost posle oralne primene iznosi 41% (u rasponu od 25% do 63%). Posle oralne primene sildenafila, PIK (površina ispod krive) i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi u okviru preporučenog doznog raspona (25 mg - 100 mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, brzina resorpcije je smanjena sa prosečnim usporenjem tmax od 60 minuta, i sniženjem Cmax za 29%.
Distribucija
Prosečan volumen distribucije (Vd) sildenafila u stanju ravnoteže iznosi 105 L, što ukazuje na distribuciju leka u tkiva. Posle pojedinačne oralne doze od 100 mg, prosečna maksimalna koncentracija ukupnog sildenafila iznosi približno 440 ng/mL (CV 40%). Kako je sildenafil (i njegov glavni cirkulišući N-dezmetil metabolit) 96% vezan za proteine plazme, to dovodi do prosečne maksimalne koncentracije slobodne frakcije u plazmi sildenafila od 18 ng/mL (38 nM). Vezivanje za proteine plazme je nezavisno od od ukupne koncentracije leka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su primili sildenafil (100 mg, pojedinačna doza), manje do 0,0002% (prosečno 188 ng) primenjene doze leka prisutno je u ejakulatu 90 minuta posle uzimanja leka.
Metabolizam
Sildenafil se pretežno biotransformiše putem mikrozomalnih izoenzima jetre CYP 3A4 (glavni put) i CYP 2C9 (sporedni put).Glavni cirkulišući metabolit sildenafila nastaje u procesu N-demetilacije. Ovaj metabolit pokazuje sličnu selektivnost prema fosfodiesterazama kao i sildenafil, i in vitro potentnost prema PDE 5 od približno 50% u odnosu na sildenafil. Koncentracije metabolita u plazmi odgovaraju približno 40% od koncentracija sildenafila. N-dezmetil metabolit se dalje metaboliše, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 4 h.
Eliminacija
Ukupni klirens sildenafila iznosi 41 L/h, a terminalno poluvreme eliminacije 3 - 5 h. Posle oralne ili intravenske primene, sildenafil se izlučuje u obliku metabolita predominantno fecesom (približno 80% od primenjene oralne doze leka), i u manjoj meri urinom (približno 13% od primenjene oralne doze).
Farmakokinetika kod specijalnih grupa pacijenata
Starije osobe
Kod zdravih dobrovoljaca starije uzrasne dobi (≥ 65 godina) imali su smanjeni klirens sildenafila, što je za posledicu imalo povećanje koncentracije sildenafila i njegovog aktivnog N-dezmetil metabolita u plazmi od približno 90% u poređenju sa koncentracijama zabeleženim kod zdravih, mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Usled postojanja razlike u vezivanju leka za proteine plazme koja je rezultat različite starosne dobi, dolazi do odgovarajućeg povećanja slobodne frakcije sildenafila u plazmi za približno 40%.Bubrežna insuficijencija
Kod dobrovoljaca sa blagim do umerenim stepenom poremećaja bubrežne funkcije (klirens kreatinina
= 30 - 80 mL/min), primena pojedinačne oralne doze leka od 50 mg, nije dovodila do promena u farmakokinetici. PIK i Cmax N-dezmetil metabolita su bili povišeni za 126%, odnosno 73%, u poređenju sa nalazima kod dobrovoljaca istog uzrasta ali sa očuvanom bubrežnom funkcijom.
Međutim, usled postojanja velikih interindividualnih razlika, uočene razlike nisu statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa težim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min), klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do srednjeg povećanja vrednosti PIK za 100% i Cmax za 88%, u poređenju sa dobrovoljcima istog uzrasta ali sa očuvanom funkcijom bubrega. Takođe, došlo je i do značajnog porasta vrednosti PIK (79%) i Cmax (200%) N-dezmetil metabolita.Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B), klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do porasta vrednosti PIK (84%) i Cmax (47%), u poređenju sa vrednostima zabeleženim kod dobrovoljaca istog uzrasta, ali bez poremećene funkcije jetre. Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre nije ispitivana.