Terapijske indikacije
Terapija hiperholesterolemije
Odrasli, adolescenti i deca od 10 godina starosti i iznad sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovitu dislipidemiju (tip IIb) kao dodatak ishrani kada nije dovoljan odgovor na dijetu i druge nefarmakološke terapije (npr. fizičke aktivnosti, smanjenje telesne težine).
Homozigotna porodična hiperholesterolemija kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. afereza LDL) ili ako takve terapije nisu primerene.Prevencija kardiovaskularnih događaja
Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti poglavlje 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.
Doziranje i način primene
Pre započinjanja terapije, pacijenta treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, korišćenjem aktuelnih smernica za terapiju.
Crestor se može davati u bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje.Terapija hiperholesterolemije
Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, uzeta peroralnim putem kod pacijenata koji ranije nisu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Izbor početne doze treba da uzme u obzir individualni nivo holesterola svakog pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti dole).
Ako je neophodno podešavanje doze, povećanje doze do sledećeg doznog nivoa može da se izvrši posle 4 nedelje od početne terapije (videti poglavlje 5.1).
U svetlu povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija sa dozom od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti poglavlje 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba uzeti u obzir samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), koji svoj terapijski cilj ne postižu sa 20 mg, i kod kojih će se raditi rutinsko praćenje (videti poglavlje 4.4). Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.Prevencija kardiovaskularnih događaja
U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti poglavlje 5.1).Pedijatrijska populacija
Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.
Deca i adolescenti od 10 do 17 godina starosti (dečaci koji su u II ili vi šem stadijumu po Tanner-u, i devojčice kod kojih je prošlo najma nje godinu dana od prvog menstrualnog cikl usa)
Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno. Uobičajeni opseg doze je od 5-20mg jednom dnevno, uzeto peroralnim putem. Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti poglavlje 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za snižavanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20mg nisu utvrđeni u ovoj populaciji.
Film tablete od 40mg nisu pogodne za upotrebu kod pedijatrijske populacije.Deca mlađa od 10 godina
Iskustvo kod dece do 10 godina starosti ograničeno je na mali broj dece (uzrasta između 8 i 10 godina) koji pate od homozigotne porodične hiperholesterolemije. Prema tome, Crestor se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 10 godina.Primena kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza od 5mg (videti poglavlje 4.4). Nikakva druga podešavanja doze samo zbog starosti pacijenata nisu potrebna.Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <60 4.3="" 40="" 5.2="" bubre="" crestor="" doza="" dozama="" i="" insuficijencijom.="" insuficijencijom="" je="" jetre="" kod="" kom="" kontraindikovana="" leka="" mg="" min="" ml="" nom="" od="" oziranje="" p="" pacijenata="" poglavlja="" sa="" svim="" te="" u="" umerenom="" upotreba="" videti="">Nije bilo povećanja sistemske izloženosti leku rosuvastatin kod ispitanika sa skorom Child-Pugh od 7 ili nižim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod ispitanika sa skorom Child-Pugh 8 i 9 (videti poglavlje 5.2). Kod ovih pacijenata treba proceniti i bubrežnu funkciju (videti poglavlje 4.4 ). Nema iskustava sa pacijentima koji imaju skor Child-Pugh preko 9. Crestor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti poglavlje 4.3).Rasa
Povećana sistemska izloženost beleži se kod ljudi azijske rase (videti poglavlja 4.4 i 5.2).
Za ljude azijskog porekla preporučuje se početna doza od 5 mg. Kod ovih bolesnika, doza od 40 mg je kontraindikovana.Genetski polimorfizam
Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti poglavlje 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje
se niža doza leka Crestor.Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju
Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg (videti poglavlje 4.4).
Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijanata (videti poglavlje 4.3).Istovremena primena drugih lekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se lek Crestor daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavir i/ili tipranavir; videti poglavlja 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lekom Crestor. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa lekom Crestor neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo dozirati lek Crestor (videti poglavlje 4.5)
Kontraindikacije
Lek Crestor je kontraindikovan:
kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na neku od pomoćnih supstanci leka.
kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući i neobjašnjivi, perzistentni porast transaminaza u serumu kao i svaki porast transaminaza u serumu koji 3 x prelazi gornju granicu normale (GGN).
kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 min="" ml="" p="">kod pacijenata sa miopatijom.
kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin.
tokom trudnoće i dojenja, i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće mere zaštite od trudnoće.
Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu.
U ove faktore spadaju:
umerena bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina < 60 ml/min)
hipotiroidizam
postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih bolesti
prethodna istorija mišićne toksičnosti drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom
zloupotreba alkohola
situacije kada može da dođe do povišenih nivoa leka u plazmi
pacijenti azijskog porekla
istovremena upotreba fibrata.
–
(videti Poglavlja 4.4; 4.5 i 5.2)
Posebna upozorenja
Dejstvo na bubrege
Proteinurija, otkrivena test trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih višim dozama leka Crestor, posebno 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti poglavlje 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Tokom rutinskog praćenja bolesnika koji primaju dozu leka od 40 mg, treba kontrolisati bubrežnu funkciju.Dejstvo na skeletne mišiće
Kod pacijenata koji primaju lek Crestor, bez obzira na dozu, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je delovanje na skeletne mišiće, kao npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza. Veoma retki slučajevi rabdomiolize zabeleženi su pri primeni leka ezetimib u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija (videti poglavlje 4.5), a kod kombinovane upotrebe treba biti oprezan.
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, prijavljena stopa rabdomiolize povezane sa upotrebom leka Crestor po puštanju leka u promet veća je sa dozom od 40 mg.Merenje vrednosti kreatin kinaze
Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povišeni pre uvođenja terapije (>5xGGN) posle 5 – 7 dana treba uraditi testove da se ovi rezultati potvrde. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da je CK>5xGGN, terapiju ne treba ni započinjati.Pre terapije
Lek Crestor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:
bubrežna insuficijencija
hipotiroidizam
lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja
prethodna istorija mišićne toksičnosti sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratom
zloupotreba alkohola
starost, preko 70 godina
situacije u kojima može da dođe do povišenih nivoa leka u plazmi (videti Poglavljae 4.2,4.5 i 5.2)
istovremena upotreba fibrata.
Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su nivoi CK značajno povišeni pre uvođenja terapije (>5xGGN) onda terapiju ne treba ni započinjati.Dok traje terapija
Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića,
posebno ako su povezani sa slabošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba meriti nivo CK. Terapiju treba obustaviti ako su nivoi CK značajno povišeni (>5xGGN) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su nivoi CK ≤ 5x GGN). Ako se simptomi povuku i nivoi CK vrate na normalu, treba razmisliti o ponovnom uvođenju leka Crestor ili alternativnog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi, uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje nivoa CK kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Zabeleženi su vrlo retki izveštaji o imuno-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim nivoima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali lek Crestor uz prateću terapiju. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije jeste zabeležena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze uz derivate fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antifugalne lekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje se kombinacija lekova Crestor i gemfibrozila. Korist od dodatnih izmena nivoa lipida kombinovanom upotrebom leka Crestor sa fibratima ili nijacinom treba pažljivo da se proceni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije. Doza od 40 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata. (videti poglavlja 4.5 i 4.8)
Lek Crestor se ne sme koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predisponiraju razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).Uticaj na funkciju jetre
Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, lek Crestor treba oprezno koristiti kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju istoriju oboljenja jetre.
Preporučuje se da se test funkcije jetre obavi pre započinjanja terapije i 3 meseca po uvođenju ove terapije. Lek Crestor treba obustaviti ili dozu smanjiti ako nivo transaminaza u serumu bude veći od trostruke vrednosti gornje granice normale. Stopa teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom manifestuju kao povišeni nivoi transaminaza jetre) u postmarketinškoj upotrebi veća je sa dozom od 40 mg.
Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je izazvana hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Crestor treba lečiti osnovnu bolest.Rasa
Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanu izloženost ljudi azijske rase rosuvastatinu u poređenju sa ljudima bele rase (videti poglavlja 4.2 i 5.2)Inhibitori proteaze
Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od sniženja nivoa lipida primenom leka Crestor kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titrirati povećanje doze leka Crestor kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza leka Crestor nije pažljivo podešena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti poglavlja 4.2 i 4.5)
Netolerancija laktoze
Pacijenti sa retkim naslednim problemima netolerancije galaktoze, Lapp laktaze deficijencije ili glikoza- galaktoza malapsorpcije ne treba da uzimaju ovaj lek.Intersticijalna bolest pluća
U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća kod upotrebe nekih statina, posebno pri dugoročnim terapijama (videti poglavlje 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, ne-produktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak telesne mase i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.Dijabetes melitus
Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa povećavaju nivo glukoze u krvi nekih pacijenata, koji imaju visoki rizik od nastanka dijabetesa u budućnosti, i mogu dovesti do takvog nivoa hiperglikemije da je potrebna odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave
hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (nivo glukoze u krvi pre obroka ≥5.6 mmol/l, BMI>30 kg/m 2 , povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.
U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.Pedijatrijska populacija
Procena linearnog rasta (visina), telesne mase, BMI (indeks telesne mase), i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja prema Tanner stadijumima kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do 17 godina starosti, koji uzimaju rosuvastatin, je ograničena na period od godinu dana. Posle 52 nedelje terapije u studiji, nije otkriven nikakav uticaj na rast, težinu, BMI ili polno sazrevanje (videti poglavlje 5.1). Ograničena su iskustva kliničkih studija kod dece i adolescenata, a efekti rosuvastatina nakon dugotrajne primene (>1 godine) na pacijente u pubertetu su nepoznati.
U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin 52 nedelje, povećanja vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10xGGN i mišićni simptomi posle vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primećeni su češće u poređenju sa posmatranjima u kliničkim studijama kod odraslih (videti poglavlje 4.8).
Interakcije
Efekti istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatinInhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimnaje OATP1B1 i efflux transportni protein BCRP. Istovremena primena leka Crestor sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti poglavlja 4.2, 4.4 i
4.5 -Tabelu 1).Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa lekom Crestor i ciklosporinom, PIK vrednosti rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego kod vrednosti zabeleženih kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena leka Crestor je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti
poglavlje 4.3). Istovremeno davanje nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji je sadržao dva inhibitora proteaze (300mg atazanavir/ 100 mg ritonavir) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Prema tome, istovremeno korišćenje leka Crestor u kombinaciji sa nekim inhibitorima proteaza može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja podešavanja doze leka Crestor na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti poglavlje 4.2, 4.4 i 4.5-Tabelu 1).
Gemfibrozil i drugi proizvodi za snižavanje nivoa lipida: Istovremena upotreba leka Crestor i gemfibrozila dovodila je do dvostrukog povećanja C max i PIK rosuvastatina (videti poglavlje 4.4).
Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze nijacina (nikotinske kiseline) kojima se snižava nivo lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju sami. Kontraindikovano je davanje doze od 40 mg zajedno sa fibratima (videti poglavlja 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata dozu treba započinjati sa 5 mg.Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg leka Crestor i 10mg ezetimiba dovela je do povećanja PIK rosuvastatina 1.2 (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između leka Crestor i ezetimiba (videti poglavlje 4.4). Antacidi: Istovremeno davanje leka Crestor sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene leka Crestor. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.
Eritromicin: Istovremena upotreba leka Crestor i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može da bude izazvana povećanim motilitetom creva do koje dovodi eritromicin.
Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).Interakcije koje zahtevaju podešavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti lek Crestor sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba podesiti dozu leka Crestor. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) povećano dva i više puta treba započeti lečenje sa 5mg leka Crestor. Maksimalnu dnevnu dozu leka Crestor treba podesiti tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg leka Crestor bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg
leka Crestor sa gemfibrozilom (povećanje 1.9 puta) i doza od 10 mg leka Crestor u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3.1 puta).Tabela 1: Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih studija
Doziranje leka sa kojim interaguje Doziranje rosuvastatina Promena i PIK* rosuvastatina
Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 meseci 10 mg OD, 10 dana 7.1 puta↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 dana 10 mg, jedna doza 3.1 puta↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, BID, 17 dana 20 mg OD, 7 dana 2.1 puta↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana 80 mg, jedna doza 1.9 puta↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dana 10 mg, jedna doza 1.6 puta↑
Durunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, BID, 7 dana 10 mg OD, 7 dana 1.5 puta↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, BID, 11 dana 10 mg, jedna doza 1.4 puta↑
Dronedaron 400 mg BID Nije dostupno 1.4 puta↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1.4 puta↑ **
Ezetimib 10 mg OD, 14 dana 10 mg OD, 14 dana 1.2 puta↑ **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana 10 mg, jedna doza ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 dana 40 mg, 7 dana ↔
Silimarin 140 mg TID, 5 dana 10 mg, jedna doza ↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana 10 mg, 7 dana ↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dana 20 mg, jedna doza ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dana 80 mg, jedna doza ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dana 80 mg, jedna doza ↔
Eritromicin 500 mg QID, 7 dana 80 mg, jedna doza 28% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dana 20 mg, jedna doza 47% ↓
* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene „↔“, smanjenje “↓“ ** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama leka Crestor, tabela prikazuje najznačajniji odnos. OD= jednom dnevno; BID= dva puta dnevno; TID= tri puta dnevno; QID=četiri puta dnevno
Efekti rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove Antagonisti Vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili
titriranje doze leka Crestor kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze leka Crestor može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba leka Crestor i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povišene nivoe lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju lek Crestor i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je bila ekstenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima, i dobro je podnošena. Drugi lekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom. Pedijatrijska populacija:
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Obim interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.
Trudnoća i dojenje
Lek Crestor je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.
Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti poglavlje 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.
Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u mleku žena (videti poglavlje 4.3).
Upravljanje vozilom
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Crestor na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, nije verovatno da lek Crestor utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.
Neželjena dejstva
Neželjene reakcije na lek koja se javljaju pri primeni leka Crestor su po pravilu blage i prolazne reakcije. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika lečenih lekom Crestor prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu frekvencije i sistema organa.
Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je prema sledećim odredbama: Česta (≥1/100 do <1 2.="" abela="" do="" e="" eljene="" i="" iskustva="" ivih="" iz="" kih="" klini="" kog="" mo="" na="" ne="" nije="" osnovu="" p="" podataka="" postmarketin="" povremena="" poznato="" proceniti="" raspolo="" reakcije="" retka="" se="" studija="" veoma="">Sistem organa Česta Povremena Retka Veoma retka Nije poznato
Poremećaji krvi i limfnog sistema Trombocitopenija
Poremećaji imunog sistema Hipersenzitivne reakcije uključujući angioedem
Endokrini poremećaji Dijabetes mellitus1
Psihijatrijski poremećaji Depresija
Poremećaji nervnog sistema Glavobolja Ošamućeno st Polineuropati ja Gubitak memorije Poremećaji spavanja (uključujući insomniju i noćne more)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Kašalj Dispnea
Gastrointestinalni poremaćaji Konstipacij a Nauzeja Abdominal ni bol Pankreatitis Dijarea
Hepatobilijarni poremećaji Povišene vrednosti Žutica Hepatitis
transaminaza
Poremaćaji kože i potkožnog tkiva Pruritus Raš Urtikaria Stevens-Johnson sindrom
Poremećaji koštanomišičnog i vezivnog tkiva Mijalgija Miopatija (uključujući miozitis) Rabdomioliza Artralgija Imuno- posredovana nekrotizirajuća miopatija
Renalni i urinarni poremećaji Hematurija
Poremaćaji reproduktivnog sistema i grudi Ginekomastij a
Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene Astenija Edem
1 Frekvencija će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi pre obroka ≥5.6 mmol/l, BMI>30kg/m2 , povišeni trigliceridi, istorija hipertenzije).
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih lekom Crestor. Promene vrednosti proteina u urinu od odsustva, do prisustva u tragovima sve do ++ ili više, beleže se kod <1 10="" 20="" 3="" 40="" ajeva="" akutne="" bolesti="" bubrega.="" do="" dozama="" dozi="" en="" enih="" i="" ili="" ini="" iskustava="" ispitivanja="" iz="" izme="" je="" kih="" klini="" kod="" le="" leka="" manji="" mg.="" mg="" nastavkom="" nestaje="" nisu="" no="" nu="" od="" odnosno="" odsustva="" opada="" otkrili="" p="" pacijenata="" po="" podataka="" porast="" potpuno="" potpunog="" povezanost="" pregled="" pri="" pribli="" prime="" prisustva="" progresivne="" promet="" proteinurija="" proteinurije="" pu="" sa="" slu="" spontano="" tanju="" terapije.="" tragovima="" u="" uzro="" ve="" vrednosti="">Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih lekom Crestor, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje zabeležena su kod pacijenata lečenih lekom Crestor sa svim dozama, ali posebno sa onima koje su veće od 20 mg.
Dozno zavisno povećanje nivoa CK zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su nivoi CK povišeni (>5xGGN), terapiju treba obustaviti (videti poglavlje 4.4).Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze beleži se dozno-zavisno povećanje transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebe nekih statina: Seksualna disfunkcija.
U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti poglavlje 4.4).
Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povišenih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10xGGN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti poglavlje 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod kod draslih. Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suporativne mere. Treba pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može da koristi.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa:
inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA07 Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzim koji ograničava brzinu kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor za holesterol. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola.
Rosuvastatin povećava broja hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL.Farmakodinamska dejstva
Lek Crestor smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i trigliceride, a povećava HDL-holesterol. On takođe smanjuje ApoB, ne-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i povećava ApoA-I (videti Tabelu 3
). Lek Crestor takođe smanjuje koeficijente LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i ne-HDL-C/HDL-C kao i ApoB/ApoA-I.Tabela 3: Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (podešeni srednji procenat promene u odnosu na predterapijski nivo)
Doza N LDL- C Total- C HDL- C TG Ne-HDL- C Apo B ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog dejstva se postiže posle 2 nedelje. Maksimalno dejstvo se obično postiže u roku od 4 nedelje, i potom održava.Klinička efikasnost
Lek Crestor je efikasan kod odraslih sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola, ili uzrasta u posebnim populacijama kao što su dijabetičari, ili pacijenti sa familijarnom hiperholesterolemijom.
U objedinjenim podacima studija treće faze, pokazano je da je efikasan za lečenje većine pacijenata koji imaju hiperholesterolemiju tipa IIa i IIb (srednja predterapijska vrednost LDL-C oko 4.8 mmol/l) po ciljnim vrednostima koje je definisalo Evropsko udruženje za aterosklerozu (EAS; 1998); oko 80% pacijenta lečenih dozom od 10 mg dostiglo je ciljne vrednosti EAS za nivoe LDL-C (<3 l="" mmol="" p="">U jednoj velikoj studiji, 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijali su lek Crestor u dozi od 20 mg do 80 mg po dizajnu studije sa forsiranom titracijom. Sve doze su pokazale
povoljno dejstvo na parametre lipida i terapiju do ciljnih vrednosti. Po titraciji do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-C je smanjen za 53%. 33% pacijenata je dostiglo vrednosti iz smernica EAS za nivoe LDL-C (<3 l="" mmol="" p="">U jednom otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom, ispitivana su 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom da se utvrdi njihov odgovor na lek Crestor 20 - 40 mg. U celoj ovoj populaciji, srednje smanjenje vrednosti LDL-C iznosilo je 22%.
U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da lek Crestor ima dodatno dejstvo
na snižavanje triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom, kao i na povećanje nivoa HDL-C kada se koristi u kombinaciji sa niacinom (videti poglavlje 4.4).
U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenata starosti između 45 i 70 godina, i sa niskim rizikom od koronarne bolesti srca (koja se definiše kao Framinghamski rizik <10 -.0196="" -0.0014="" -0.0093="" -0.0145="" 10="" 12="" 2="" 4.0="" 4.2="" 40="" 40mg.="" 40mg="" 95="" aja.="" ajno="" aka="" ali="" arteriji="" aterosklerozom="" bila="" bolest="" carotid="" ciljnu="" cimt="" crestor="" da="" defini="" direktna="" dl="" dnevno="" do="" doga="" dozu="" e="" ena="" enim="" enju="" godi="" godina="" godine.="" hiperholesterolemijom="" i="" ili="" interval="" intima="" intime="" izlo="" izme="" iznosila="" je="" jednom="" kao="" kardiovaskularnih="" kardiovaskularnom="" karotidne="" karotidnoj="" kod="" koja="" kom="" korelacija="" koronarnu="" l="" ldl-c="" lek="" maksimalne="" media="" medie="" meteor="" mg="" mm="" mmol="" na="" ne="" nije="" niskorizi="" nivoa="" nje="" obuhva="" od="" p="" pacijenata="" periodu="" placebo.="" placebo="" placebom="" poglavlje="" pokazana="" populacija="" populaciju="" pore="" pouzdanosti="" predstavlja="" predterapijskog="" primaju="" progresije="" progresijom="" promena="" propisivati="" randomizovani="" rizika="" riziku="" rosuvastatin="" rosuvastatina="" sa="" samo="" se="" signifikantno="" smanjenja="" srca="" srednjom="" stopu="" studijom="" su="" subklini="" ta="" te="" thickness="" tokom="" treba="" u="" usporio="" videti="" visokom="" vredno="" za="" zadebljanje="" zna="">Opravdanost korišćenja statina u primarnoj prevenciji: U Intervencijskoj Studiji Procene Rosuvastatina (JUPITER), uticaj rosuvastatina na pojavu velikih aterosklerotičnih kardiovaskularnih (KV) bolesti je procenjen kod 17802 muškaraca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).
Ispitanici u studiji su nasumično raspoređeni u placebo grupu (n=8901) ili u grupu koja je uzimala rosuvastatin 20mg jednom dnevno (n=8901) i praćeni su prosečno 2 godine.
Koncentracija LDL-holesterola je snižena za 45% (p<0 .001="" enju="" grupi="" grupom.="" je="" koja="" p="" placebo="" pore="" rosuvastatin="" sa="" u="" uzimala="">U post-hoc analizi visoko rizične podgrupe ispitanika sa osnovnim Framingham skorom za rizik >20% (1558 ispitanika) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanom ishodu koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0.028) kod terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika na 1000 pacijenata-godina je bilo 8,8. Ukupan mortalitet je bio nepromenjen u ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0.193). U post-hoc analizi visoko rizične podgrupe ispitanika (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili učesnici stariji od 65 godina) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanom primarnom parametru efikasnosti koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0.0003) kod terapije
rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika je bilo 5,1 na 1000 pacijenata- godina. Ukupan mortalitet je bio nepromenjen u ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0.076).
U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo prekinuli su upotrebu lekova u studiji zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prestanka terapije su: mialgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), abdominalni bol (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešće neželjene reakcije sa stopom pojavljivanja većom ili jednakom placebu bile su infekcije urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mialgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).Pedijatrijska populacija
U dvostruko-slepoj, randomiziranoj, multi-centričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176, 97 dečaka i 79 devojčica) koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 muškaraca i 77 žena), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti starosti 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzimali su rosuvastatin 5mg, 10mg ili 20mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo između 10-13 godina starosti i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.
LDL holesterol je bio snižen za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.
U nastavku studije, nakon 40 nedelja otvorenog praćenja, sa maksimalnom dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) su postigli ciljani nivo LDL holesterola koji je niži od 2,8mmol/L.
Posle 52 nedelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, težinu, BMI ili polno sazrevanje (videti poglavlje 4.4). Iskustvo sa kliničkim studijama na deci i adolescentima je ograničeno i dugoročni efekat rosuvastatina (>godinu dana) na pubertet je nepoznat. Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje retkih neželjenih reakcija.
Farmakokinetika
Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna biološka raspoloživost iznosi približno 20%. Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.
Metabolizam: Rosuvastatin trpi ograničeni metabolizam (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma korišćenjem humanih hepatocita ukazuju da se rosuvastatin sporo metabliše putem citohroma P450.
CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su bili uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Na rosuvastatin otpada više od 90% inhibitorske aktivnosti cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.Ekskrecija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku. Poluvreme eliminacije leka iz plazme je približno 19 časova. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/čas (koeficijent varijacije 21.7%). Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG- CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina. Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza. Posebne populacije Starost i pol: Nema klinički relevantnog dejstva godina starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična onoj kod odraslih dobrovoljaca (videti „Pedijatrijska populacija“ u tekstu ispod).
Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejanci) u poređenju sa ispitanicima bele rase; Azijati indijskog porekla pokazuju približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax. Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim nivoima bubrežne insuficijencije, blaga do umerena bubrežna insuficijencija nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškom insuficijencijom (CrCl <30 50="" 7="" 8="" 9.="" 9="" abcg2="" ane="" anje="" anoj="" barem="" bcrp.="" bile="" bilo="" child-pugh="" devetostruko="" dobrovoljaca.="" dobrovoljcima.="" dokaza="" dva="" dvostruko="" e="" enju="" enosti="" genetski="" genetskim="" hemodijalizi="" hepati="" hmg-coa="" i.="" i="" ili="" imaju="" imali="" inhibitora="" insuficijencija="" insuficijencije="" iskustva="" ispitanicima="" ispitanika="" itim="" ivost="" izlo="" je="" jednoj="" jetre:="" ke="" kod="" koji="" koncentracije="" me="" metabolita="" min="" ml="" n-desmetil="" na="" nego="" ni="" nije="" nivoima="" o="" oatp1b1="" od="" odnosno="" p="" pacijenata="" plazmi="" pokazali="" polimorfizam:="" polimorfizmom="" pore="" postoji="" pove="" povezana="" preko="" proseku="" proteinima="" raspolo="" ravnote="" razli="" reduktaze="" rizik="" rosuvastatin="" rosuvastatina="" rosuvastatinu.="" rosuvastatinu="" sa="" sistemske="" skor.="" skor="" slco1b1="" stanju="" studiji="" su="" transportnim="" trostruko="" u="" uju="" uklju="" utim="" ve="" zdravih="" zdravim="">Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza leka Crestor.Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina starosti) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom nisu u kompletno opisani. U maloj farmakokinetičkoj studiji sa rosuvastatinom (dat u obliku tableta) u 18 pedijatrijskih pacijenata pokazano je da je izloženost kod pedijatrijskih pacijenata uporediva sa izloženošću kod odraslih pacijenata. Pored toga, rezultati ukazuju da se ne očekuje veliko odstupanje od proporcionalnosti doze.
Terapija hiperholesterolemije
Odrasli, adolescenti i deca od 10 godina starosti i iznad sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa uključujući i heterozigotnu porodičnu hiperholesterolemiju) ili mešovitu dislipidemiju (tip IIb) kao dodatak ishrani kada nije dovoljan odgovor na dijetu i druge nefarmakološke terapije (npr. fizičke aktivnosti, smanjenje telesne težine).
Homozigotna porodična hiperholesterolemija kao dodatak dijeti i drugim terapijama za smanjenje nivoa lipida (npr. afereza LDL) ili ako takve terapije nisu primerene.Prevencija kardiovaskularnih događaja
Prevencija velikih kardiovaskularnih događaja kod pacijenata kod kojih je procenjeno da imaju visoki rizik od prvog kardiovaskularnog događaja (videti poglavlje 5.1), kao dodatak korekciji drugih faktora rizika.
Doziranje i način primene
Pre započinjanja terapije, pacijenta treba da se podvrgne standardnoj dijeti za smanjivanje holesterola koju treba nastaviti i tokom terapije. Ovu dozu treba individualno prilagoditi prema ciljevima terapije i odgovoru pacijenta, korišćenjem aktuelnih smernica za terapiju.
Crestor se može davati u bilo koje doba dana, uz hranu ili bez nje.Terapija hiperholesterolemije
Preporučena početna doza je jedna film tableta od 5 mg ili 10 mg jednom dnevno, uzeta peroralnim putem kod pacijenata koji ranije nisu primali statine i kod onih koji prelaze sa terapije drugim inhibitorima HMG CoA reduktaze. Izbor početne doze treba da uzme u obzir individualni nivo holesterola svakog pacijenta, kao i budući kardiovaskularni rizik, kao i potencijalni rizik od neželjenih reakcija (videti dole).
Ako je neophodno podešavanje doze, povećanje doze do sledećeg doznog nivoa može da se izvrši posle 4 nedelje od početne terapije (videti poglavlje 5.1).
U svetlu povećane stope prijavljivanja neželjenih reakcija sa dozom od 40 mg u poređenju sa ostalim dozama (videti poglavlje 4.8), konačnu titraciju do maksimalne dnevne doze od 40 mg treba uzeti u obzir samo kod pacijenata sa teškom hiperholesterolemijom i visokim kardiovaskularnim rizikom (posebno kod onih sa porodičnom hiperholesterolemijom), koji svoj terapijski cilj ne postižu sa 20 mg, i kod kojih će se raditi rutinsko praćenje (videti poglavlje 4.4). Kada se uvodi doza od 40 mg preporučuje se nadzor lekara specijaliste.Prevencija kardiovaskularnih događaja
U studiji smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja, korišćena je doza od 20 mg dnevno (videti poglavlje 5.1).Pedijatrijska populacija
Upotreba kod dece treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.
Deca i adolescenti od 10 do 17 godina starosti (dečaci koji su u II ili vi šem stadijumu po Tanner-u, i devojčice kod kojih je prošlo najma nje godinu dana od prvog menstrualnog cikl usa)
Kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uobičajena početna doza je 5 mg dnevno. Uobičajeni opseg doze je od 5-20mg jednom dnevno, uzeto peroralnim putem. Titraciju treba sprovesti prema individualnom odgovoru i toleranciji kod pedijatrijskih pacijenata, kako je preporučeno u preporukama za terapiju pedijatrijske populacije (videti poglavlje 4.4). Deca i adolescenti treba da budu na standardnoj dijeti za snižavanje nivoa holesterola pre započinjanja terapije rosuvastatinom; ova dijeta treba da bude nastavljena i tokom terapije rosuvastatinom. Bezbednost i efikasnost doza većih od 20mg nisu utvrđeni u ovoj populaciji.
Film tablete od 40mg nisu pogodne za upotrebu kod pedijatrijske populacije.Deca mlađa od 10 godina
Iskustvo kod dece do 10 godina starosti ograničeno je na mali broj dece (uzrasta između 8 i 10 godina) koji pate od homozigotne porodične hiperholesterolemije. Prema tome, Crestor se ne preporučuje za upotrebu kod dece mlađe od 10 godina.Primena kod starijih pacijenata
Kod pacijenata starijih od 70 godina, preporučuje se početna doza od 5mg (videti poglavlje 4.4). Nikakva druga podešavanja doze samo zbog starosti pacijenata nisu potrebna.Doziranje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa blagom do umerenom bubrežnom insuficijencijom nije potrebno nikakvo podešavanje doze. Preporučena početna doza je 5 mg kod pacijenata sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <60 4.3="" 40="" 5.2="" bubre="" crestor="" doza="" dozama="" i="" insuficijencijom.="" insuficijencijom="" je="" jetre="" kod="" kom="" kontraindikovana="" leka="" mg="" min="" ml="" nom="" od="" oziranje="" p="" pacijenata="" poglavlja="" sa="" svim="" te="" u="" umerenom="" upotreba="" videti="">Nije bilo povećanja sistemske izloženosti leku rosuvastatin kod ispitanika sa skorom Child-Pugh od 7 ili nižim. Međutim, povećana sistemska izloženost je zabeležena kod ispitanika sa skorom Child-Pugh 8 i 9 (videti poglavlje 5.2). Kod ovih pacijenata treba proceniti i bubrežnu funkciju (videti poglavlje 4.4 ). Nema iskustava sa pacijentima koji imaju skor Child-Pugh preko 9. Crestor je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti poglavlje 4.3).Rasa
Povećana sistemska izloženost beleži se kod ljudi azijske rase (videti poglavlja 4.4 i 5.2).
Za ljude azijskog porekla preporučuje se početna doza od 5 mg. Kod ovih bolesnika, doza od 40 mg je kontraindikovana.Genetski polimorfizam
Određeni tipovi genetskog polimorfizma mogu dovesti do povećane izloženosti rosuvastatinu (videti poglavlje 5.2). Kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove specifične tipove polimorfizma preporučuje
se niža doza leka Crestor.Doziranje kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju
Kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju preporučuje se početna doza od 5 mg (videti poglavlje 4.4).
Doza od 40 mg je kontraindikovana kod nekih od ovih pacijanata (videti poglavlje 4.3).Istovremena primena drugih lekova
Rosuvastatin je supstrat različitih transportnih proteina (npr. OATP1B1 i BCRP). Rizik od miopatije (uključujući i rabdomiolizu) je povećan kada se lek Crestor daje u kombinaciji sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju rosuvastatina usled interakcija sa transportnim proteinima (npr. ciklosporin i određeni inhibitori proteaza, uključujući kombinacije ritonavira sa atazanavirom, lopinavir i/ili tipranavir; videti poglavlja 4.4 i 4.5). Kad god je moguće, trebalo bi razmotriti primenu drugih lekova i ukoliko je neophodno, razmotriti mogućnost privremenog prekida terapije lekom Crestor. U situacijama kada je primena ovih lekova u kombinaciji sa lekom Crestor neizbežna, treba pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika ovakve terapije i pažljivo dozirati lek Crestor (videti poglavlje 4.5)
Kontraindikacije
Lek Crestor je kontraindikovan:
kod pacijenata koji su preosetljivi na rosuvastatin ili na neku od pomoćnih supstanci leka.
kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre uključujući i neobjašnjivi, perzistentni porast transaminaza u serumu kao i svaki porast transaminaza u serumu koji 3 x prelazi gornju granicu normale (GGN).
kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 min="" ml="" p="">kod pacijenata sa miopatijom.
kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin.
tokom trudnoće i dojenja, i kod žena u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste odgovarajuće mere zaštite od trudnoće.
Doza od 40 mg je kontraindikovana kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za miopatiju/rabdomiolizu.
U ove faktore spadaju:
umerena bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina < 60 ml/min)
hipotiroidizam
postojanje lične ili porodične istorije naslednih mišićnih bolesti
prethodna istorija mišićne toksičnosti drugim inhibitorom HMG-CoA reduktaze ili fibratom
zloupotreba alkohola
situacije kada može da dođe do povišenih nivoa leka u plazmi
pacijenti azijskog porekla
istovremena upotreba fibrata.
–
(videti Poglavlja 4.4; 4.5 i 5.2)
Posebna upozorenja
Dejstvo na bubrege
Proteinurija, otkrivena test trakom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih višim dozama leka Crestor, posebno 40 mg, i u većini slučajeva je bila prolazna i periodična. Nije dokazano da je proteinurija pokazatelj akutnog ili progresivnog oboljenja bubrega (videti poglavlje 4.8). U postmarketinškom periodu, stopa prijavljivanja ozbiljnih neželjenih reakcija povezanih sa renalnim sistemom je veća pri dozi od 40 mg. Tokom rutinskog praćenja bolesnika koji primaju dozu leka od 40 mg, treba kontrolisati bubrežnu funkciju.Dejstvo na skeletne mišiće
Kod pacijenata koji primaju lek Crestor, bez obzira na dozu, a posebno pri dozama većim od 20 mg, zabeleženo je delovanje na skeletne mišiće, kao npr. mijalgija, miopatija i, retko, rabdomioliza. Veoma retki slučajevi rabdomiolize zabeleženi su pri primeni leka ezetimib u kombinaciji sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ne može se isključiti farmakodinamička interakcija (videti poglavlje 4.5), a kod kombinovane upotrebe treba biti oprezan.
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, prijavljena stopa rabdomiolize povezane sa upotrebom leka Crestor po puštanju leka u promet veća je sa dozom od 40 mg.Merenje vrednosti kreatin kinaze
Vrednost kreatin kinaze (CK) ne treba meriti nakon iscrpljujućeg fizičkog napora ili u prisustvu drugih verovatnih alternativnih uzroka povećanja CK koji mogu da utiču na tumačenje rezultata. Ako su vrednosti CK značajno povišeni pre uvođenja terapije (>5xGGN) posle 5 – 7 dana treba uraditi testove da se ovi rezultati potvrde. Ako ponovljeni test pre uvođenja terapije pokaže da je CK>5xGGN, terapiju ne treba ni započinjati.Pre terapije
Lek Crestor, kao i druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, treba oprezno propisivati pacijentima koji imaju predisponirajuće faktore za miopatiju/rabdomiolizu. U ove faktore spadaju:
bubrežna insuficijencija
hipotiroidizam
lična ili porodična istorija naslednih mišićnih poremećaja
prethodna istorija mišićne toksičnosti sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze ili fibratom
zloupotreba alkohola
starost, preko 70 godina
situacije u kojima može da dođe do povišenih nivoa leka u plazmi (videti Poglavljae 4.2,4.5 i 5.2)
istovremena upotreba fibrata.
Kod ovih pacijenata rizik od terapije treba posmatrati u odnosu na moguće koristi, pa se preporučuje kliničko praćenje. Ako su nivoi CK značajno povišeni pre uvođenja terapije (>5xGGN) onda terapiju ne treba ni započinjati.Dok traje terapija
Od pacijenata treba tražiti da odmah prijave neobjašnjive bolove u mišićima, slabost ili grčenje mišića,
posebno ako su povezani sa slabošću ili povišenom telesnom temperaturom. Kod ovih pacijenata treba meriti nivo CK. Terapiju treba obustaviti ako su nivoi CK značajno povišeni (>5xGGN) ili ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne neprijatnosti (čak i ako su nivoi CK ≤ 5x GGN). Ako se simptomi povuku i nivoi CK vrate na normalu, treba razmisliti o ponovnom uvođenju leka Crestor ili alternativnog inhibitora HMG-CoA reduktaze u najmanjoj dozi, uz pažljivo praćenje. Rutinsko praćenje nivoa CK kod pacijenata bez simptoma nije neophodno. Zabeleženi su vrlo retki izveštaji o imuno-posredovanoj nekrotizirajućoj miopatiji (IMNM) za vreme ili nakon terapije statinima, uključujući rosuvastatin. IMNM je klinički okarakterisana proksimalnom mišićnom slabošću i povišenim nivoima keratin kinaze u serumu, koje se zadržavaju i nakon prekida terapije statinima.
U kliničkim ispitivanjima nije dokazan povećan uticaj na skeletne mišiće kod malog broja pacijenata koji su primali lek Crestor uz prateću terapiju. Međutim, povećana incidencija miozitisa i miopatije jeste zabeležena kod pacijenata koji su primali druge inhibitore HMG-CoA reduktaze uz derivate fibrinske kiseline, uključujući gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsku kiselinu, azolne antifugalne lekove, inhibitore proteaze i makrolidne antibiotike. Gemfibrozil povećava rizik od miopatije kada se daje istovremeno sa nekim inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Prema tome, ne preporučuje se kombinacija lekova Crestor i gemfibrozila. Korist od dodatnih izmena nivoa lipida kombinovanom upotrebom leka Crestor sa fibratima ili nijacinom treba pažljivo da se proceni u odnosu na potencijalne rizike takve kombinacije. Doza od 40 mg je kontraindikovana sa istovremenom upotrebom fibrata. (videti poglavlja 4.5 i 4.8)
Lek Crestor se ne sme koristiti kod pacijenata sa akutnim, teškim stanjima koja ukazuju na miopatiju ili predisponiraju razvoj bubrežne insuficijencije usled rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, veći hirurški zahvati, trauma, teški metabolički, endokrini i elektrolitni poremećaji; ili nekontrolisani epileptični napadi).Uticaj na funkciju jetre
Kao i sve druge inhibitore HMG-CoA reduktaze, lek Crestor treba oprezno koristiti kod pacijenata koji konzumiraju prekomerne količine alkohola i/ili imaju istoriju oboljenja jetre.
Preporučuje se da se test funkcije jetre obavi pre započinjanja terapije i 3 meseca po uvođenju ove terapije. Lek Crestor treba obustaviti ili dozu smanjiti ako nivo transaminaza u serumu bude veći od trostruke vrednosti gornje granice normale. Stopa teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom manifestuju kao povišeni nivoi transaminaza jetre) u postmarketinškoj upotrebi veća je sa dozom od 40 mg.
Kod pacijenata sa sekundarnom hiperholesterolemijom koja je izazvana hipotiroidizmom ili nefrotskim sindromom, pre uvođenja terapije lekom Crestor treba lečiti osnovnu bolest.Rasa
Farmakokinetička ispitivanja pokazuju povećanu izloženost ljudi azijske rase rosuvastatinu u poređenju sa ljudima bele rase (videti poglavlja 4.2 i 5.2)Inhibitori proteaze
Prilikom istovremene primene rosuvastatina i inhibitora proteaza u kombinaciji sa ritonavirom uočena je povećana sistemska izloženost rosuvastatinu. Treba pažljivo razmotriti odnos koristi od sniženja nivoa lipida primenom leka Crestor kod HIV pozitivnih pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza i potencijala za povećanje nivoa rosuvastatina u plazmi prilikom započinjanja terapije i titrirati povećanje doze leka Crestor kod pacijenata koji su na terapiji inhibitorima proteaza. Ukoliko doza leka Crestor nije pažljivo podešena, ne preporučuje se istovremena primena sa određenim inhibitorima proteaza (videti poglavlja 4.2 i 4.5)
Netolerancija laktoze
Pacijenti sa retkim naslednim problemima netolerancije galaktoze, Lapp laktaze deficijencije ili glikoza- galaktoza malapsorpcije ne treba da uzimaju ovaj lek.Intersticijalna bolest pluća
U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća kod upotrebe nekih statina, posebno pri dugoročnim terapijama (videti poglavlje 4.8). Karakteristike ove bolesti uključuju dispneju, ne-produktivni kašalj i pogoršanje opšteg zdravlja (umor, gubitak telesne mase i groznica). Ako se sumnja da se kod pacijenta razvila intersticijalna bolest pluća, treba prekinuti sa terapijom statinima.Dijabetes melitus
Neki dokazi ukazuju da statini kao klasa povećavaju nivo glukoze u krvi nekih pacijenata, koji imaju visoki rizik od nastanka dijabetesa u budućnosti, i mogu dovesti do takvog nivoa hiperglikemije da je potrebna odgovarajuća terapija. Međutim, redukcija vaskularnog rizika primenom statina prevazilazi rizik od pojave
hiperglikemije i zato ne treba prekidati terapiju statinima. Pacijente sa povećanim rizikom (nivo glukoze u krvi pre obroka ≥5.6 mmol/l, BMI>30 kg/m 2 , povišen nivo triglicerida, hipertenzija) treba pratiti klinički i biohemijski prema nacionalnim vodičima.
U JUPITER studiji, zabeležena je ukupna učestalost dijabetes melitusa 2,8% u grupi pacijenata koja je primala rosuvastatin i 2,3% u placebo grupi, uglavnom kod pacijenata sa vrednostima glukoze natašte 5,6 do 6,9 mmol/L.Pedijatrijska populacija
Procena linearnog rasta (visina), telesne mase, BMI (indeks telesne mase), i sekundarnih karakteristika polnog sazrevanja prema Tanner stadijumima kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do 17 godina starosti, koji uzimaju rosuvastatin, je ograničena na period od godinu dana. Posle 52 nedelje terapije u studiji, nije otkriven nikakav uticaj na rast, težinu, BMI ili polno sazrevanje (videti poglavlje 5.1). Ograničena su iskustva kliničkih studija kod dece i adolescenata, a efekti rosuvastatina nakon dugotrajne primene (>1 godine) na pacijente u pubertetu su nepoznati.
U kliničkoj studiji u kojoj su deca i adolescenti primali rosuvastatin 52 nedelje, povećanja vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10xGGN i mišićni simptomi posle vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti primećeni su češće u poređenju sa posmatranjima u kliničkim studijama kod odraslih (videti poglavlje 4.8).
Interakcije
Efekti istovremeno primenjenih lekova na rosuvastatinInhibitori transportnih proteina: Rosuvastatin je supstrat određenih transportnih proteina uključujući i transportni protein za hepatično preuzimnaje OATP1B1 i efflux transportni protein BCRP. Istovremena primena leka Crestor sa lekovima koji deluju kao inhibitori ovih transportnih proteina može dovesti do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi i povećanja rizika od miopatije (videti poglavlja 4.2, 4.4 i
4.5 -Tabelu 1).Ciklosporin: Tokom istovremene terapije sa lekom Crestor i ciklosporinom, PIK vrednosti rosuvastatina bile su u proseku 7 puta veće nego kod vrednosti zabeleženih kod zdravih dobrovoljaca (videti Tabelu 1). Primena leka Crestor je kontraindikovana kod pacijenata na istovremenoj terapiji ciklosporinom (videti
poglavlje 4.3). Istovremeno davanje nije uticalo na koncentracije ciklosporina u plazmi.
Inhibitori proteaze: Iako tačan mehanizam interakcije nije poznat, istovremeno davanje inhibitora proteaze može snažno da poveća izloženost rosuvastatinu (videti Tabelu 1). Na primer, u jednoj farmakokinetičkoj studiji, istovremeno davanje 10 mg rosuvastatina i kombinovanog proizvoda koji je sadržao dva inhibitora proteaze (300mg atazanavir/ 100 mg ritonavir) zdravim dobrovoljcima bilo je povezano sa približno trostrukim povećanjem vrednosti PIK rosuvastatina odnosno sedmostrukim povećanjem vrednosti Cmax rosuvastatina. Prema tome, istovremeno korišćenje leka Crestor u kombinaciji sa nekim inhibitorima proteaza može se uzeti u obzir samo posle pažljivog razmatranja podešavanja doze leka Crestor na osnovu očekivanog povećanja izloženosti rosuvastatinu (videti poglavlje 4.2, 4.4 i 4.5-Tabelu 1).
Gemfibrozil i drugi proizvodi za snižavanje nivoa lipida: Istovremena upotreba leka Crestor i gemfibrozila dovodila je do dvostrukog povećanja C max i PIK rosuvastatina (videti poglavlje 4.4).
Na osnovu podataka iz specifičnih ispitivanja interakcija, ne očekuje se nikakva relevantna farmakokinetička interakcija sa fenofibratom, ali može doći do farmakodinamičke interakcije. Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati i doze nijacina (nikotinske kiseline) kojima se snižava nivo lipida (≥ 1g/dan) povećavaju rizik od miopatije kada se daju istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze, verovatno jer mogu da prouzrokuju miopatiju i kada se daju sami. Kontraindikovano je davanje doze od 40 mg zajedno sa fibratima (videti poglavlja 4.3 i 4.4). Kod ovih pacijenata dozu treba započinjati sa 5 mg.Ezetimib: Istovremena upotreba 10 mg leka Crestor i 10mg ezetimiba dovela je do povećanja PIK rosuvastatina 1.2 (Tabela 1). Ne može se isključiti farmakodinamska interakcija, u smislu neželjenih dejstava, između leka Crestor i ezetimiba (videti poglavlje 4.4). Antacidi: Istovremeno davanje leka Crestor sa antacidnom suspenzijom koja sadrži aluminijum i magnezijum hidroksid dovodi do smanjenja koncentracije rosuvastatina u plazmi za oko 50%. Ovo dejstvo je ublaženo kada se antacid daje 2 sata posle primene leka Crestor. Nije ispitivana klinička relevantnost ove interakcije.
Eritromicin: Istovremena upotreba leka Crestor i eritromicina dovela je do 20% smanjenja PIK i 30% smanjenja Cmax rosuvastatina. Ova interakcija može da bude izazvana povećanim motilitetom creva do koje dovodi eritromicin.
Enzimi citohroma P450: Rezultati iz in vitro i in vivo ispitivanja pokazuju da rosuvastatin nije ni inhibitor, niti induktor izoenzima citohroma P450. Uz to, rosuvastatin se sporo metaboliše putem ovih izoenzima. Zato se ne očekuju interakcije usled metabolizma posredovanog enzimima citohroma P450. Nisu zabeležene klinički relevantne interakcije između rosuvastatina, flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ili ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4).Interakcije koje zahtevaju podešavanje doze rosuvastatina (videti takođe Tabelu 1): U situacijama kada je neophodno primeniti lek Crestor sa drugim lekovima za koje je poznato da dovode do povećane izloženosti rosuvastatinu, treba podesiti dozu leka Crestor. Ukoliko je očekivano povećanje izloženosti (PIK) povećano dva i više puta treba započeti lečenje sa 5mg leka Crestor. Maksimalnu dnevnu dozu leka Crestor treba podesiti tako da očekivana izloženost rosuvastatinu ne pređe očekivanu izloženost prilikom primene 40 mg leka Crestor bez lekova sa kojima bi mogao da stupi u interakciju, na primer doza od 20 mg
leka Crestor sa gemfibrozilom (povećanje 1.9 puta) i doza od 10 mg leka Crestor u kombinaciji sa ritonavir/atazanavir (povećanje 3.1 puta).Tabela 1: Efekti istovremeno primenjenih lekova na izloženost rosuvastatinu (PIK; po opadajućem efektu) iz objavljenih kliničkih studija
Doziranje leka sa kojim interaguje Doziranje rosuvastatina Promena i PIK* rosuvastatina
Ciklosporin 75 mg BID do 200 mg BID, 6 meseci 10 mg OD, 10 dana 7.1 puta↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg, OD, 8 dana 10 mg, jedna doza 3.1 puta↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg, BID, 17 dana 20 mg OD, 7 dana 2.1 puta↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dana 80 mg, jedna doza 1.9 puta↑
Eltrombopag 75 mg OD, 10 dana 10 mg, jedna doza 1.6 puta↑
Durunavir 600 mg/ritonavir 100 mg, BID, 7 dana 10 mg OD, 7 dana 1.5 puta↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg, BID, 11 dana 10 mg, jedna doza 1.4 puta↑
Dronedaron 400 mg BID Nije dostupno 1.4 puta↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dana 10 mg, jedna doza 1.4 puta↑ **
Ezetimib 10 mg OD, 14 dana 10 mg OD, 14 dana 1.2 puta↑ **
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dana 10 mg, jedna doza ↔
Aleglitazar 0.3 mg, 7 dana 40 mg, 7 dana ↔
Silimarin 140 mg TID, 5 dana 10 mg, jedna doza ↔
Fenofibrat 67 mg TID, 7 dana 10 mg, 7 dana ↔
Rifampin 450 mg OD, 7 dana 20 mg, jedna doza ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dana 80 mg, jedna doza ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dana 80 mg, jedna doza ↔
Eritromicin 500 mg QID, 7 dana 80 mg, jedna doza 28% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dana 20 mg, jedna doza 47% ↓
* Podaci dati u formatu x-puta promena predstavlja jednostavan odnos između koadministracije i primene samo rosuvastatina. Podaci prikazani kao % promena predstavljaju % relativne razlike u odnosu na primenu samo rosuvastatina. Povećanje je označeno kao “↑“, bez promene „↔“, smanjenje “↓“ ** Nekoliko studija interakcija izvedeno je sa različitim dozama leka Crestor, tabela prikazuje najznačajniji odnos. OD= jednom dnevno; BID= dva puta dnevno; TID= tri puta dnevno; QID=četiri puta dnevno
Efekti rosuvastatina na istovremeno primenjene lekove Antagonisti Vitamina K: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, započinjanje terapije ili
titriranje doze leka Crestor kod pacijenata koji istovremeno primaju i antagoniste vitamina K (npr. varfarin ili drugi kumarinski antikoagulans) može da dovede do povećanja internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR). Obustava ili smanjivanje doze leka Crestor može da dovede do smanjenja INR. U takvim situacijama poželjno je praćenje vrednosti INR.Oralni kontraceptivi/hormonska supstituciona terapija (HST): Istovremena upotreba leka Crestor i oralnih kontraceptiva dovodila je do povećanja PIK etinil estradiola od 26% i norgestrela od 34%. Ove povišene nivoe lekova u plazmi treba imati na umu kada se bira doza oralnog kontraceptiva. Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za ispitanice koje istovremeno uzimaju lek Crestor i HST pa se ne mogu isključiti slična dejstva. Ova kombinacija je bila ekstenzivno korišćena u kliničkim ispitivanjima, i dobro je podnošena. Drugi lekovi: Na osnovu podataka iz specifičnih studija interakcije, ne očekuje se klinički relevantna interakcija sa digoksinom. Pedijatrijska populacija:
Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih. Obim interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat.
Trudnoća i dojenje
Lek Crestor je kontraindikovan u periodu trudnoće i dojenja.
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće kontraceptivne mere.
Budući da su holesterol i drugi proizvodi biosinteze holesterola neophodni za razvoj fetusa, potencijalni rizik od inhibicije HMG-CoA reduktaze veći je od prednosti terapije tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama dala su ograničene dokaze o reproduktivnoj toksičnosti (videti poglavlje 5.3). Ako pacijentkinja zatrudni tokom upotrebe ovog leka, terapiju treba odmah prekinuti.
Rosuvastatin se izlučuje u mleku ženki pacova. Nema podataka o izlučivanju u mleku žena (videti poglavlje 4.3).
Upravljanje vozilom
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Crestor na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava, nije verovatno da lek Crestor utiče na ove sposobnosti. Tokom upravljanja vozilima ili mašinama, treba uzeti u obzir da tokom terapije može doći do pojave vrtoglavice.
Neželjena dejstva
Neželjene reakcije na lek koja se javljaju pri primeni leka Crestor su po pravilu blage i prolazne reakcije. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, manje od 4% bolesnika lečenih lekom Crestor prestalo je da uzima terapiju zbog neželjenih reakcija.Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Na osnovu kliničkih podataka dobijenih u kliničkim studijama i obimnog post-marketinškog iskustva, naredna tabela daje pregled profila neželjenih reakcija rosuvastatina. Navedene neželjene reakcije klasifikovane su na osnovu frekvencije i sistema organa.
Učestalost neželjenih reakcija klasifikovana je prema sledećim odredbama: Česta (≥1/100 do <1 2.="" abela="" do="" e="" eljene="" i="" iskustva="" ivih="" iz="" kih="" klini="" kog="" mo="" na="" ne="" nije="" osnovu="" p="" podataka="" postmarketin="" povremena="" poznato="" proceniti="" raspolo="" reakcije="" retka="" se="" studija="" veoma="">Sistem organa Česta Povremena Retka Veoma retka Nije poznato
Poremećaji krvi i limfnog sistema Trombocitopenija
Poremećaji imunog sistema Hipersenzitivne reakcije uključujući angioedem
Endokrini poremećaji Dijabetes mellitus1
Psihijatrijski poremećaji Depresija
Poremećaji nervnog sistema Glavobolja Ošamućeno st Polineuropati ja Gubitak memorije Poremećaji spavanja (uključujući insomniju i noćne more)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Kašalj Dispnea
Gastrointestinalni poremaćaji Konstipacij a Nauzeja Abdominal ni bol Pankreatitis Dijarea
Hepatobilijarni poremećaji Povišene vrednosti Žutica Hepatitis
transaminaza
Poremaćaji kože i potkožnog tkiva Pruritus Raš Urtikaria Stevens-Johnson sindrom
Poremećaji koštanomišičnog i vezivnog tkiva Mijalgija Miopatija (uključujući miozitis) Rabdomioliza Artralgija Imuno- posredovana nekrotizirajuća miopatija
Renalni i urinarni poremećaji Hematurija
Poremaćaji reproduktivnog sistema i grudi Ginekomastij a
Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene Astenija Edem
1 Frekvencija će zavisiti od prisustva ili odsustva faktora rizika (nivo glukoze u krvi pre obroka ≥5.6 mmol/l, BMI>30kg/m2 , povišeni trigliceridi, istorija hipertenzije).
Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, učestalost neželjenih reakcija na lek ima tendenciju da bude dozno zavisna.Dejstva na bubrege: Proteinurija, otkrivena testom sa tračicom i uglavnom tubularnog porekla, zabeležena je kod pacijenata lečenih lekom Crestor. Promene vrednosti proteina u urinu od odsustva, do prisustva u tragovima sve do ++ ili više, beleže se kod <1 10="" 20="" 3="" 40="" ajeva="" akutne="" bolesti="" bubrega.="" do="" dozama="" dozi="" en="" enih="" i="" ili="" ini="" iskustava="" ispitivanja="" iz="" izme="" je="" kih="" klini="" kod="" le="" leka="" manji="" mg.="" mg="" nastavkom="" nestaje="" nisu="" no="" nu="" od="" odnosno="" odsustva="" opada="" otkrili="" p="" pacijenata="" po="" podataka="" porast="" potpuno="" potpunog="" povezanost="" pregled="" pri="" pribli="" prime="" prisustva="" progresivne="" promet="" proteinurija="" proteinurije="" pu="" sa="" slu="" spontano="" tanju="" terapije.="" tragovima="" u="" uzro="" ve="" vrednosti="">Hematurija je takođe zabeležena kod pacijenata lečenih lekom Crestor, a podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je ova pojava retka.Dejstva na skeletno-mišićni sistem: Dejstva na skeletne mišiće npr. mijalgija, miopatija (uključujući miozitis) i retko rabdomioliza sa akutnom bubrežnom insuficijencijom ili bez nje zabeležena su kod pacijenata lečenih lekom Crestor sa svim dozama, ali posebno sa onima koje su veće od 20 mg.
Dozno zavisno povećanje nivoa CK zabeleženo je kod pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni. Ako su nivoi CK povišeni (>5xGGN), terapiju treba obustaviti (videti poglavlje 4.4).Dejstva na jetru: Kao i sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze beleži se dozno-zavisno povećanje transaminaza kod malog broja pacijenata koji uzimaju rosuvastatin; većina ovih slučajeva bili su blagi, asimptomatski i prolazni.
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene pri upotrebe nekih statina: Seksualna disfunkcija.
U izuzetnim slučajevima javlja se intersticijalna bolest pluća, posebno kod dugoročne terapije (videti poglavlje 4.4).
Prijavljene stope rabdomiolize, teških bubrežnih događaja i teških hepatičkih događaja (koji se uglavnom pokazuju putem povišenih transaminaza jetre) veće su sa dozom od 40 mg.Pedijatrijska populacija: U jednom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, primećeno je da se porast vrednosti kreatin kinaze (CK) > 10xGGN i mišićni simptomi nakon vežbanja ili povećane fizičke aktivnosti češće javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih (videti poglavlje 4.4). U svakom drugom pogledu, bezbednosni profil rosuvastatina kod dece i adolescenata je bio sličan bezbednosnom profilu kod kod draslih. Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i ako je potrebno uvesti i druge suporativne mere. Treba pratiti funkciju jetre i vrednosti CK. Malo je verovatno da hemodijaliza može da koristi.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa:
inhibitori HMG-CoA reduktaze
ATC kod: C10AA07 Mehanizam dejstva
Rosuvastatin je selektivni i kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzim koji ograničava brzinu kojom se konvertuje 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, prekursor za holesterol. Primarno mesto dejstva rosuvastatina je jetra, ciljni organ za snižavanje holesterola.
Rosuvastatin povećava broja hepatičkih LDL receptora na površini ćelija i povećava preuzimanje i katabolizam LDL i inhibira hepatičku sintezu VLDL, smanjujući na taj način ukupni broj čestica VLDL i LDL.Farmakodinamska dejstva
Lek Crestor smanjuje povišeni LDL-holesterol, ukupni holesterol i trigliceride, a povećava HDL-holesterol. On takođe smanjuje ApoB, ne-HDL-C, VLDL-C, VLDL-TG i povećava ApoA-I (videti Tabelu 3
). Lek Crestor takođe smanjuje koeficijente LDL-C/HDL-C, ukupni C/HDL-C i ne-HDL-C/HDL-C kao i ApoB/ApoA-I.Tabela 3: Dozni odgovor kod pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom (tip IIa i IIb) (podešeni srednji procenat promene u odnosu na predterapijski nivo)
Doza N LDL- C Total- C HDL- C TG Ne-HDL- C Apo B ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0
Terapijsko dejstvo se postiže u roku od nedelju dana po započinjanju terapije, a 90% maksimalnog dejstva se postiže posle 2 nedelje. Maksimalno dejstvo se obično postiže u roku od 4 nedelje, i potom održava.Klinička efikasnost
Lek Crestor je efikasan kod odraslih sa hiperholesterolemijom, sa hipertrigliceridemijom ili bez nje, nezavisno od rase, pola, ili uzrasta u posebnim populacijama kao što su dijabetičari, ili pacijenti sa familijarnom hiperholesterolemijom.
U objedinjenim podacima studija treće faze, pokazano je da je efikasan za lečenje većine pacijenata koji imaju hiperholesterolemiju tipa IIa i IIb (srednja predterapijska vrednost LDL-C oko 4.8 mmol/l) po ciljnim vrednostima koje je definisalo Evropsko udruženje za aterosklerozu (EAS; 1998); oko 80% pacijenta lečenih dozom od 10 mg dostiglo je ciljne vrednosti EAS za nivoe LDL-C (<3 l="" mmol="" p="">U jednoj velikoj studiji, 435 pacijenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom dobijali su lek Crestor u dozi od 20 mg do 80 mg po dizajnu studije sa forsiranom titracijom. Sve doze su pokazale
povoljno dejstvo na parametre lipida i terapiju do ciljnih vrednosti. Po titraciji do dnevne doze od 40 mg (12 nedelja terapije), LDL-C je smanjen za 53%. 33% pacijenata je dostiglo vrednosti iz smernica EAS za nivoe LDL-C (<3 l="" mmol="" p="">U jednom otvorenom ispitivanju sa forsiranom titracijom, ispitivana su 42 pacijenta sa homozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom da se utvrdi njihov odgovor na lek Crestor 20 - 40 mg. U celoj ovoj populaciji, srednje smanjenje vrednosti LDL-C iznosilo je 22%.
U kliničkim studijama sa ograničenim brojem pacijenata, pokazano je da lek Crestor ima dodatno dejstvo
na snižavanje triglicerida kada se koristi u kombinaciji sa fenofibratom, kao i na povećanje nivoa HDL-C kada se koristi u kombinaciji sa niacinom (videti poglavlje 4.4).
U multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj kliničkoj studiji (METEOR), 984 pacijenata starosti između 45 i 70 godina, i sa niskim rizikom od koronarne bolesti srca (koja se definiše kao Framinghamski rizik <10 -.0196="" -0.0014="" -0.0093="" -0.0145="" 10="" 12="" 2="" 4.0="" 4.2="" 40="" 40mg.="" 40mg="" 95="" aja.="" ajno="" aka="" ali="" arteriji="" aterosklerozom="" bila="" bolest="" carotid="" ciljnu="" cimt="" crestor="" da="" defini="" direktna="" dl="" dnevno="" do="" doga="" dozu="" e="" ena="" enim="" enju="" godi="" godina="" godine.="" hiperholesterolemijom="" i="" ili="" interval="" intima="" intime="" izlo="" izme="" iznosila="" je="" jednom="" kao="" kardiovaskularnih="" kardiovaskularnom="" karotidne="" karotidnoj="" kod="" koja="" kom="" korelacija="" koronarnu="" l="" ldl-c="" lek="" maksimalne="" media="" medie="" meteor="" mg="" mm="" mmol="" na="" ne="" nije="" niskorizi="" nivoa="" nje="" obuhva="" od="" p="" pacijenata="" periodu="" placebo.="" placebo="" placebom="" poglavlje="" pokazana="" populacija="" populaciju="" pore="" pouzdanosti="" predstavlja="" predterapijskog="" primaju="" progresije="" progresijom="" promena="" propisivati="" randomizovani="" rizika="" riziku="" rosuvastatin="" rosuvastatina="" sa="" samo="" se="" signifikantno="" smanjenja="" srca="" srednjom="" stopu="" studijom="" su="" subklini="" ta="" te="" thickness="" tokom="" treba="" u="" usporio="" videti="" visokom="" vredno="" za="" zadebljanje="" zna="">Opravdanost korišćenja statina u primarnoj prevenciji: U Intervencijskoj Studiji Procene Rosuvastatina (JUPITER), uticaj rosuvastatina na pojavu velikih aterosklerotičnih kardiovaskularnih (KV) bolesti je procenjen kod 17802 muškaraca (≥50 godina starosti) i žena (≥60 godina starosti).
Ispitanici u studiji su nasumično raspoređeni u placebo grupu (n=8901) ili u grupu koja je uzimala rosuvastatin 20mg jednom dnevno (n=8901) i praćeni su prosečno 2 godine.
Koncentracija LDL-holesterola je snižena za 45% (p<0 .001="" enju="" grupi="" grupom.="" je="" koja="" p="" placebo="" pore="" rosuvastatin="" sa="" u="" uzimala="">U post-hoc analizi visoko rizične podgrupe ispitanika sa osnovnim Framingham skorom za rizik >20% (1558 ispitanika) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanom ishodu koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0.028) kod terapije rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika na 1000 pacijenata-godina je bilo 8,8. Ukupan mortalitet je bio nepromenjen u ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0.193). U post-hoc analizi visoko rizične podgrupe ispitanika (ukupno 9302 ispitanika) sa osnovnim SCORE rizikom ≥ 5% (ekstrapolirano da bi se uključili učesnici stariji od 65 godina) postojalo je značajno smanjenje u kombinovanom primarnom parametru efikasnosti koji je obuhvatao kardiovaskularnu smrt, moždani udar i infarkt miokarda (p=0.0003) kod terapije
rosuvastatinom u odnosu na placebo. Apsolutno smanjenje stope rizika je bilo 5,1 na 1000 pacijenata- godina. Ukupan mortalitet je bio nepromenjen u ovoj visoko rizičnoj grupi (p=0.076).
U JUPITER studiji, 6,6% pacijenata koji su primali rosuvastatin i 6,2% pacijenata koji su primali placebo prekinuli su upotrebu lekova u studiji zbog neželjenih reakcija. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do prestanka terapije su: mialgija (0,3% rosuvastatin grupa, 0,2% placebo grupa), abdominalni bol (0,03% rosuvastatin grupa, 0,02% placebo grupa) i osip (0,02% rosuvastatin grupa, 0,03% placebo grupa). Najčešće neželjene reakcije sa stopom pojavljivanja većom ili jednakom placebu bile su infekcije urinarnog trakta (8,7% rosuvastatin grupa, 8,6% placebo grupa), nazofaringitis (7,6% rosuvastatin grupa, 7,2% placebo grupa), bol u leđima (7,6% rosuvastatin grupa, 6,9% placebo grupa) i mialgija (7,6% rosuvastatin grupa, 6,6% placebo grupa).Pedijatrijska populacija
U dvostruko-slepoj, randomiziranoj, multi-centričnoj, placebo-kontrolisanoj, 12-nedeljnoj studiji (n=176, 97 dečaka i 79 devojčica) koja je praćena 40-nedeljnom (n=173, 96 muškaraca i 77 žena), otvorenom, fazom sa titracijom doze rosuvastatina, pacijenti starosti 10-17 godina (Tanner stadijum II-V, devojčice kod kojih je prošlo najmanje godinu dana od prvog menstrualnog ciklusa) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom uzimali su rosuvastatin 5mg, 10mg ili 20mg ili placebo jednom dnevno tokom 12 nedelja a onda su svi uzimali rosuvastatin jednom dnevno tokom 40 nedelja. Na početku studije, približno 30% pacijenata je bilo između 10-13 godina starosti i približno 17% je bilo u Tanner stadijumu II, 18% u Tanner stadijumu III, 40% u Tanner stadijumu IV i 25% u Tanner stadijumu V.
LDL holesterol je bio snižen za 38,3% uzimanjem 5 mg rosuvastatina, 44,6% uzimanjem 10 mg rosuvastatina i 50,0% uzimanjem 20 mg rosuvastatina, u poređenju sa 0,7% pri uzimanju placeba.
U nastavku studije, nakon 40 nedelja otvorenog praćenja, sa maksimalnom dozom od 20 mg jednom dnevno, 70 od 173 pacijenata (40,5%) su postigli ciljani nivo LDL holesterola koji je niži od 2,8mmol/L.
Posle 52 nedelje terapije u okviru studije, nije uočen uticaj na rast, težinu, BMI ili polno sazrevanje (videti poglavlje 4.4). Iskustvo sa kliničkim studijama na deci i adolescentima je ograničeno i dugoročni efekat rosuvastatina (>godinu dana) na pubertet je nepoznat. Ova studija (n=176) nije pogodna za poređenje retkih neželjenih reakcija.
Farmakokinetika
Resorpcija: Maksimalne koncentracije rosuvastatina u plazmi postižu se približno 5 sati nakon oralne primene. Apsolutna biološka raspoloživost iznosi približno 20%. Distribucija: Rosuvastatin se ekstenzivno preuzima u jetri koja je primarno mesto sinteze holesterola i klirensa LDL-C. Volumen distribucije rosuvastatina iznosi približno 134 L. Približno 90% rosuvastatina se vezuje za proteine plazme, pre svega za albumin.
Metabolizam: Rosuvastatin trpi ograničeni metabolizam (približno 10%). In vitro ispitivanja metabolizma korišćenjem humanih hepatocita ukazuju da se rosuvastatin sporo metabliše putem citohroma P450.
CYP2C9 je bio osnovni izoenzim, a 2C19, 3A4 i 2D6 su bili uključeni u manjoj meri. Glavni identifikovani metaboliti su N-desmetil i laktonski metabolit. N-desmetil metabolit je približno 50% manje aktivan od rosuvastatina, dok se lakton smatra klinički neaktivnim. Na rosuvastatin otpada više od 90% inhibitorske aktivnosti cirkulišuće HMG-CoA reduktaze.Ekskrecija: Približno 90% doze rosuvastatina izlučuje se u neizmenjenom obliku u fecesu (sastoji se od resorbovane i neresorbovane aktivne supstance), a preostali deo se izlučuje urinom. Približno 5% se izlučuje urinom u neizmenjenom obliku. Poluvreme eliminacije leka iz plazme je približno 19 časova. Poluvreme eliminacije se ne povećava sa povećanjem doze. Geometrijska sredina klirensa iz plazme iznosi približno 50 litara/čas (koeficijent varijacije 21.7%). Kao što je to slučaj i sa drugim inhibitorima HMG- CoA reduktaze, preuzimanje rosuvastatina u jetru uključuje membranski transporter OATP-C. Ovaj transporter je važan za hepatičku eliminaciju rosuvastatina. Linearnost: Sistemska izloženost rosuvastatinu povećava se proporcionalno dozi. Nema promena u farmakokinetičkim parametrima nakon višestrukih dnevnih doza. Posebne populacije Starost i pol: Nema klinički relevantnog dejstva godina starosti ili pola na farmakokinetiku rosuvastatina kod odraslih. Farmakokinetika rosuvastatina kod dece i adolescenata sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom je bila slična onoj kod odraslih dobrovoljaca (videti „Pedijatrijska populacija“ u tekstu ispod).
Rasa: Farmakokinetičke studije pokazuju približno dvostruko povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax kod ispitanika azijskog porekla (Japanci, Kinezi, Filipinci, Vijetnamci i Korejanci) u poređenju sa ispitanicima bele rase; Azijati indijskog porekla pokazuju približno 1,3 puta povećanje srednjih vrednosti PIK i Cmax. Populaciona farmakokinetička analiza nije otkrila klinički relevantne razlike u farmakokinetici između pripadnika bele i crne rase.Insuficijencija bubrega: U jednoj studiji na ispitanicima sa različitim nivoima bubrežne insuficijencije, blaga do umerena bubrežna insuficijencija nije imala uticaja na koncentracije rosuvastatina ili N-desmetil metabolita u plazmi. Ispitanici sa teškom insuficijencijom (CrCl <30 50="" 7="" 8="" 9.="" 9="" abcg2="" ane="" anje="" anoj="" barem="" bcrp.="" bile="" bilo="" child-pugh="" devetostruko="" dobrovoljaca.="" dobrovoljcima.="" dokaza="" dva="" dvostruko="" e="" enju="" enosti="" genetski="" genetskim="" hemodijalizi="" hepati="" hmg-coa="" i.="" i="" ili="" imaju="" imali="" inhibitora="" insuficijencija="" insuficijencije="" iskustva="" ispitanicima="" ispitanika="" itim="" ivost="" izlo="" je="" jednoj="" jetre:="" ke="" kod="" koji="" koncentracije="" me="" metabolita="" min="" ml="" n-desmetil="" na="" nego="" ni="" nije="" nivoima="" o="" oatp1b1="" od="" odnosno="" p="" pacijenata="" plazmi="" pokazali="" polimorfizam:="" polimorfizmom="" pore="" postoji="" pove="" povezana="" preko="" proseku="" proteinima="" raspolo="" ravnote="" razli="" reduktaze="" rizik="" rosuvastatin="" rosuvastatina="" rosuvastatinu.="" rosuvastatinu="" sa="" sistemske="" skor.="" skor="" slco1b1="" stanju="" studiji="" su="" transportnim="" trostruko="" u="" uju="" uklju="" utim="" ve="" zdravih="" zdravim="">Individualni polimorfizam SLCO1B1 c.521CC i ABCG2 c.421AA dovodi se u vezu sa povećanom izloženošću rosuvastatinu (PIK) u poređenju sa SLCO1B1 c.521TT i ABCG2 c.421CC genotipovima. Ova specifična genotipizacija nije dobijena u kliničkoj praksi, već se kod pacijenata za koje je poznato da imaju ove tipove polimorfizma preporučuje niža dnevna doza leka Crestor.Pedijatrijska populacija: Farmakokinetički parametri kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 do 17 godina starosti) sa heterozigotnom porodičnom hiperholesterolemijom nisu u kompletno opisani. U maloj farmakokinetičkoj studiji sa rosuvastatinom (dat u obliku tableta) u 18 pedijatrijskih pacijenata pokazano je da je izloženost kod pedijatrijskih pacijenata uporediva sa izloženošću kod odraslih pacijenata. Pored toga, rezultati ukazuju da se ne očekuje veliko odstupanje od proporcionalnosti doze.
Нема коментара:
Постави коментар