Terapijske indikacije
Hipertenzija
Terapija hipertenzije.
Srčana insuficijencija
Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
Akutni infarkt miokarda
Kratkotrajna (6 nedelja) terapija hemodinamički stabilnih pacijenata 24 sata od akutnog infarkta miokarda.
Renalne komplikacije dijabetes melitusa
Terapija renalne bolesti kod hipertenzivnih pacijenata s dijabetesom tipa 2 i početnom nefropatijom (videti deo 5.1.).
Doziranje i način primene
Način primene
Lizopril tablete treba primenjivati oralno, jedanput na dan. Kao i drugi lekovi koji se primenjuju jedanput na dan, tako bi se i lek Lizopril tablete trebao primenjivati svaki dan u približno isto vreme. Hrana ne utiče na resorpciju Lizopril tableta.
Doziranje leka bi trebalo biti individualno, u skladu sa kliničkim stanjem i terapijskim odgovorom pacijenta, odnosno, prilagođeno ostvarenim vrednostima krvnog pritiska (videti deo 4.4.).Doziranje
Hipertenzija
Lizinopril se može primenjivati kao monoterapija, ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lekovima.
Početna doza
Kod pacijenata s hipertenzijom uobičajena preporučena početna doza je 10 mg lizinoprila. Pacijenti s jako izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema (posebno pacijenti s renovaskularnom hipertenzijom, deplecijom soli i/ili volumena, srčanom dekompenzacijom ili s teškom hipertenzijom), mogu doživeti prekomeran pad krvnog pritiska nakon inicijalne doze. Kod takvih pacijenata preporučena inicijalna doza je 2,5-5 mg lizinoprila, a početak terapije bi trebao biti pod pažljivim lekarskim nadzorom. U slučaju renalnog oštećenja, neophodno je smanjiti početnu dozu leka (Tabela 1.).
Doza održavanja
Uobičajena efektivna doza održavanja je 20 mg lizinoprila, a primenjuje se u obliku pojedinačne dnevne doze.
Ako se željeni terapijski efekat, odnosno ciljna vrednost krvnog pritiska, ne postigne u periodu od 2 do 4 nedelje, doza leka se može povećati. U dugotrajnim, kontrolisanim kliničkim studijama su primenjivane maksimalne doze od 80 mg lizinoprila na dan.
Pacijenti koji primaju diuretike
Nakon primene lizinoprila moguća je pojava simptomatske hipotenzije. Hipotenzija će se verovatnije ispoljiti kod pacijenata koji primaju diuretike. Kod ovih pacijenata se preporučuje oprez, obzirom da oni mogu imati smanjen volumen tečnosti i/ili soli. Po mogućnosti, primenu diuretika treba prekinuti 2 do 3 dana pre početka lečenja s lizinoprilom. Kod hipertenzivnih pacijenata kod kojih primenu diuretika nije moguće prekinuti, lečenje treba započeti s dozom od 5 mg lizinoprila. Preporučuju se kontrole renalne funkcije i koncentracije kalijuma u serumu. Dozu leka bi trebalo prilagoditi vrednostima krvnog pritiska. Ukoliko je potrebno, diuretska terapija se može ponovo uključiti (videti delove 4.4. i 4.5.).
Doziranje kod pacijenata sa renalnim oštećenjem
Doziranje lizinoprila kod pacijenata sa renalnim oštećenjem treba prilagoditi vrednostima klirensa kreatinina, što je prikazano u Tabeli 1.Tabela 1.
Klirens kreatinina (ml/min) Početna doza (mg/dan)
manji od 10 ml/min (uključujući i pacijente na dijalizi) 2,5 mg *
10 do 30 ml/min 2,5-5 mg
31 do 80 ml/min 5-10 mg
Dozu i/ili učestalost primene trebalo bi prilagoditi vrednostima krvnog pritiska.
Doza leka se može povećavati sve dok se ne uspostavi kontrola krvnog pritiska, ili do najviše 40 mg lizinoprila na dan.
Primena kod dece sa hipertenzijom uzrasta 6-16 godina
Preporučena početna doza iznosi 2,5 mg lizinoprila, jedanput na dan, kod pacijenata telesne težine od 20 do <50 0="" 20="" 40="" 5.1.="" 5="" a="" bude="" da="" dan="" deo="" do="" doza="" doze="" doziranje="" e="" eno="" ili="" individualno="" ine="" ispitivane="" iznosi="" jedanput="" kg.="" kg="" kod="" lizinoprila="" maksimalna="" mg="" na="" nisu="" od="" odnosno="" p="" pacijenata="" pedijatrijskih="" preko="" prilago="" te="" telesne="" treba="" ve="" videti="">Kod dece sa smanjenom renalnom funkcijom, trebalo bi razmotriti manju inicijalnu dozu leka ili povećanje doznog intervala.
Srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, lizinopril treba primeniti kao dodatnu terapiju u
postupku lečenja s diureticima, uz po potrebi, digitalis ili beta-blokatore. Početna doza lizinoprila iznosi 2,5 mg, jedanput na dan, i treba je primeniti pod pažljivim lekarskim nadzorom, da bi se ustanovio početni efekat leka na krvni pritisak.
Dozu leka treba povećavati na sledeći način:
U dozama ne većim od 10 mg;
U intervalima ne kraćim od 2 nedelje;
Do najveće doze koju pacijent može tolerisati,odnosno, do maksimalno 35 mg lizinoprila, jedanput na dan. Dozu leka treba individualno prilagoditi, u zavisnosti od kliničkog odgovora pacijenta.
Kod pacijenata visoko rizičnih za pojavu simptomatske hipotenzije (npr. pacijenti s deplecijom soli koju prati hiponatremija ili bez nje, hipovolemični pacijenti, i pacijenti koji su primali snažnu diuretsku terapiju), treba korigovati navedena stanja, i to ukoliko je moguće pre uvođenja lizinoprila u terapiju. Treba sprovoditi monitoring renalne funkcije i kalijuma u serumu (videti deo 4.4.).
Akutni infarkt miokarda
Pacijenti treba da primaju standardnu preporučenu terapiju, kao što su trombolitici, aspirin i beta blokatori. Intravenski ili transdermalno primenjen gliceril trinitrat može se koristiti zajedno s lizinoprilom.
Početna doza (prva 3 dana nakon infarkta)
Lečenje sa lizinoprilom može započeti u roku od 24 sata od početka simptoma. Ne treba započinjati terapiju s lizinoprilom ako je sistolni krvni pritisak manji od 100 mmHg. Početna oralna doza iznosi 5 mg, zatim 5 mg nakon 24 sata, 10 mg nakon 48 sati, te zatim 10 mg, jedanput na dan, u nastavku lečenja. Pacijentima s niskim sistolnim krvnim pritiskom (120 mmHg ili niže), na početku terapije ili tokom prva 3 dana od infarkta, treba dati manju dozu leka, odnosno, 2,5 mg lizinoprila oralno (videti deo 4.4.).
U slučaju renalnog oštećenja (klirens kreatinina <80 1.="" dozu="" etnu="" klirensa="" kreatinina="" lizinoprila="" min="" ml="" p="" po="" sa="" tabelu="" treba="" uskladiti="" videti="" vrednosti="">Doza održavanja
Doza održavanja iznosi 10 mg lizinoprila, jedanput na dan. U slučaju nastanka hipotenzije (sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži), doza održavanja se po potrebi može privremeno smanjiti (s doze od 5 mg, na dozu od 2,5 mg). U slučaju prolongirane hipotenzije (sistolni krvni pritisak ispod 90 mmHg, u trajanju dužem od jednog sata), terapiju s lizinoprilom treba prekinuti.
Terapija bi u principu trebala trajati 6 nedelja, nakon čega treba ponovo proceniti stanje pacijenta. Pacijenti, kod kojih se jave simptomi srčane insuficijencije, treba da nastave s primenom lizinoprila (videti deo 4.2.).
Renalne komplikacije dijabetes melitusa
Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i početnom nefropatijom, primenjuje se doza od 10 mg lizinoprila, jedanput na dan. U svrhu ostvarivanja ciljne vrednosti dijastolnog krvnog pritiska (< 90 mmHg), ova doza se po potrebi može povećati na dozu od 20 mg lizinoprila, jedanput na dan.
Kod pacijenata s renalnim oštećenjem (klirens kreatinina <80ml 1.="" bi="" dece="" doziranje="" inicijalno="" klirensa="" kod="" kreatinina="" leka="" min="" p="" prema="" rimena="" tabelu="" trebalo="" uskladiti="" videti="" vrednosti="">Postoje ograničena iskustva o efikasnosti i bezbednosti primene lizinoprila kod hipertenzivne dece starije od 6 godina, dok iskustva o pedijatrijskoj primeni lizinoprila u okviru drugih indikacija ne postoje (videti deo 5.1.). Zbog toga se ne preporučuje primena lizinoprila kod dece unutar drugih indikacija, izuzev u terapiji hipertenzije.
Ne preporučuje se primena lizinoprila kod dece mlađe od 6 godina, kao ni kod dece s teškim renalnim oštećenjem (GFR <30 5.2.="" deo="" kod="" m2="" min="" ml="" p="" pacijenata="" rimena="" starijih="" videti="">Kliničke studije su pokazale da je efikasnost i bezbednost lizinoprila jednaka kod starijih i kod mlađih pacijenata. Kada su poodmakle godine povezane sa smanjenjem renalne funkcije, treba primeniti smernice iz Tabele l., kako bi se odredila početna doza lizinoprila. Nakon toga, doziranje treba uskladiti s terapijskim odgovorom pacijenta, odnosno, s vrednostima krvnog pritiska.Pacijenti koji su imali transplantaciju bubrega
Nema kliničkog iskustva primene lizinoprila kod pacijenata s nedavno izvršenom transplantacijom bubrega, te se stoga ne preporučuje.
Kontraindikacije
-Preosetljivost na lizinopril, na bilo koju od pomoćnih supstanci u sastavu leka, ili na neki drugi lek iz grupe ACE inhibitora
-Angioedem u anamnezi, u povezanosti s ranijom primenom nekog leka iz grupe ACE inhibitora
-Hereditarni ili idiopatski angioedem
-Drugi ili treći trimestar trudnoće (videti delove 4.4. i 4.6.).
Posebna upozorenja
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se javlja retko kod pacijenata s nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primenjuju lizinopril, hipotenzija će se verovatnije ispoljiti kod pacijenata s deplecijom volumena (usled terapije diureticima, smanjene količine soli u ishrani, dijalize, proliva ili povraćanja), kao i kod pacijenata s teškim oblicima hipertenzije zavisne od renina (videti delove 4.5. i 4.8.). Simptomatska hipotenzija je zabeležena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, koju prati renalna insuficijencija ili bez nje. Najveća je verovatnoća javljanja kod pacijenata s težim stepenom srčane insuficijencije, što se odražava kroz primenu visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremiju ili poremećaj funkcije bubrega. Kod takvih pacijenata, početak terapije i kasnije prilagođavanje doza se trebaju pažljivo pratiti. Slično se odnosi i na pacijente s ishemičnom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti, kod kojih izrazit pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog inzulta.
Ukoliko se pojavi hipotenzija, pacijenta treba staviti u ležeći položaj, i po potrebi primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija nije kontraindikacija za sledeće doze leka, koje se mogu primeniti bez problema, na uobičajen način, ali tek pošto je krvni pritisak stabilizovan (povećan) ekspanzijom volumena.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, primena lizinoprila može biti uzrokom dodatnog sniženja sistolnog krvnog pritiska. Taj efekat se može predvideti, i obično nije razlog za prekidanje terapije. Međutim, ukoliko hipotenzija postane simptomatična, može biti potrebno smanjiti dozu leka ili prekinuti s njegovom primenom.Hipotenzija kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda
Lečenje s lizinoprilom se ne sme započeti kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda, kod kojih postoji rizik od daljeg teškog pogoršanja hemodinamskog statusa nakon primene vazodilatatora. To su pacijenti čiji je sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži, i pacijenti u kardiogenom šoku. Dozu leka treba smanjiti tokom prva tri dana nakon infarkta, ako je sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Dozu održavanja treba smanjiti na 5 mg, ili privremeno na 2,5 mg, ako je sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži. Ukoliko hipotenzija potraje (sistolni krvni pritisak ispod 90 mmH,g u trajanju dužem od jednog sata), primenu lizinoprila treba prekinuti.Pacijenti s aortnom i mitralnom valvularnom stenozom/hipertrofičnom kardiomiopatijom
Kao i druge ACE inhibitore, i lizinopril treba s oprezom primenjivati kod pacijenata s mitralnom valvularnom stenozom i opstrukcijom oticanja krvi iz leve srčane komore, kao što je slučaj kod aortne stenoze ili hipertrofične kardiomiopatije.Pacijenti s oštećenom renalnom funkcijom
Kod pacijenata s renalnim oštećenjem (klirens kreatinina <80ml 1.="" 4.2.="" a="" ajene="" bi="" delu="" deo="" doziranje="" enje="" i="" inicijalno="" je="" kalijuma="" klirensa="" kod="" kreatinina="" lizinoprila="" medicinske="" min="" nivoa="" odgovorom="" ovakvih="" p="" pacijenata="" pacijenta.="" potom="" pra="" prakse.="" rutinsko="" s="" tabelu="" terapijskim="" trebalo="" u="" uobi="" uskladiti="" videti="" vrednostima="">Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipotenzija nastala nakon početne terapije s ACE inhibitorima, može dovesti do daljeg oštećenja renalne funkcije. U ovakvoj situaciji, zabeležena je i akutna renalna insuficijencija, obično reverzibilne prirode.
Kod pojedinih pacijenata s obostranom stenozom renalnih arterija ili stenozom renalne arterije kod solitarnog bubrega, koji su primenjivali ACE inhibitore, uočena su povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilna po prekidu terapije. Ovo se posebno može očekivati kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od nastanka teške hipotenzije i renalne insuficijencije. Kod takvih pacijenata, terapiju treba započeti s nižim dozama leka, i pod strogim lekarskim nadzorom. Pošto diuretici mogu da doprinesu nastanku navedenih rizičnih faktora, treba prekinuti njihovu primenu, a renalnu funkciju pratiti tokom prvih nedelja terapije s lizinoprilom.
Kod nekih pacijenata s hipertenzijom, koji nisu od ranije imali ispoljenu renalnu vaskularnu bolest, zabeleženo je, obično blago i prolazno, povećanje uree u krvi i serumskog kreatinina, posebno tokom istovremene primene lizinoprila i diuretika. Veća je verovatnoća da će se ovo pojaviti kod pacijenata s već postojećim renalnim oštećenjem. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid primene diuretika i/ili lizinoprila.
Kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda, lizinopril se ne sme uvoditi kod postojanja evidentne renalne disfunkcije, kad koncentracija kreatinina u serumu prelazi 177 mikromola/l i/ili proteinurija prelazi 500 mg/24 sata. Ukoliko renalna disfunkcija nastane tokom terapije s lizinoprilom (koncentracija kreatinina u serumu preko 265 mikromola/l, ili se poveća dvostruko od vrednosti na početku terapije), lekar bi trebao razmotriti prekid primene lizinoprila.Hipersenzitivnost/angioedem
Retko je zabeležen angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, ždrela i/ili grkljana, kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore, uključujući i lizinopril. Angioedem se može javiti u bilo koje vreme tokom terapije. U tim slučajevima, treba odmah prekinuti primenu lizinoprila, te uključiti odgovarajuću terapiju i nadzor pacijenta, do okončanja opisane simptomatologije i potpunog oporavka pacijenta. Čak i u slučajevima gde je došlo samo do oticanja jezika, bez respiratornog distresa, može biti potrebna produžena opservacija pacijenta, pošto terapija s antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.
Veoma retko su zabeleženi fatalni ishodi zbog angioedema grkljana ili jezika. Kod pacijenata, kod kojih se razvio angioedem jezika, ždrela ili grkljana, je veća verovatnoća za nastanak opstrukcije disajnih puteva, posebno kod pacijenata s operativnim zahvatom disajnih puteva u anamnezi. U ovakvim slučajevima, treba odmah primeniti urgentnu terapiju, uključujući i aplikaciju adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba biti pod strogim medicinskim nadzorom, sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma.
Angioedem uzrokovan s ACE inhibitorima se češće javlja kod crnaca nego kod pripadnika drugih rasa.
Pacijenti koji su već ranije imali angioedem, a koji nije u vezi s primenom ACE inhibitora, imaju povećan rizik od nastanka angioedema pri uvođenju u terapiju nekog leka iz grupe ACE inhibitora (videti deo 4.3.).
Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Kod pacijenata na dijalizi s visoko propustljivim membranama (npr.AN 69), a koji su istovremeno na terapiji s nekim od ACE inhibitora, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti primenu drugog tipa dijalizne membrane ili terapiju s drugom klasom antihipertenziva.Anafilaktoidne reakcije tokom afereze LDL-a
Retko su zabeležene životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije kod pacijenata lečenih s ACE inhibitorima, a podvrgnutih aferezi lipoproteina niske gustine (LDL) s dekstran-sulfatom. Ove reakcije su izbegavane privremenim prekidom primene ACE inhibitora pre svake afereze.Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Pacijenti koji primaju ACE inhibitore, razvili su anafilaktoidne reakcije tokom tretmana desenzitizacije (npr. hymenoptera venom). Ove reakcije su izbegavane privremenim prekidom primene ACE inhibitora, ali bi se opet javile ako bi došlo do nepažljivog ponovnog davanja ovog leka.Insuficijencija jetre
U vrlo retkim slučajevima, primena ACE inhibitora je bila povezana sa sindromom koji započinje pojavom holestatske žutice, progredira do fulminantne nekroze jetre, a (ponekad) može imati i smrtni ishod. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije jasan. Pacijenti kod kojih je došlo do razvoja žutice ili značajnog porasta jetrenih enzima, treba da prekinu primenu lizinoprila.Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabeležene kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore. Kod pacijenata s normalnom renalnom funkcijom i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon prestanka primene ACE inhibitora. Lizinopril treba primenjivati s izuzetnim oprezom kod pacijenata s kolagenom vaskularnom bolesti, tokom imunosupresivne terapije, terapije s alopurinolom ili prokainamidom, te ukoliko postoji kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako već postoji prethodno oštećenje renalne funkcije. Kod nekih od spomenutih pacijenata, razvile su se teške infekcije, koje u malom broju slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod ovakvih pacijenta, preporučuje im se periodično praćenje broja leukocita, a pacijente treba upozoriti da obaveste lekara o svakom znaku infekcije.Rasa
Angioedem uzrokovan s ACE inhibitorima se češće javlja kod crnih pacijenata nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i lizinopril, može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod
pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, možda zbog veće prevalencije stanja povezanih s niskim vrednostima renina kod pacijenata crne rase.Kašalj
Tokom lečenja ACE inhibitorima zabeležen je kašalj. Karakteristično je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon prestanka primene leka. Kašalj koji nastaje primenom ACE inhibitora, treba imati na umu pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.Hirurški zahvat/anestezija
Kod pacijenata kod kojih se izvodi veći hirurški zahvat ili tokom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati stvaranje angiotenzina II uzrokovano kompenzatornim oslobađanjem renina. Hipotenzija za koju se smatra da je posledica tog mehanizma, može se korigovati ekspanzijom volumena.Hiperkalemija
Kod nekih pacijenata lečenih s ACE inhibitorima, uključujući i lizinopril, zabeležen je porast nivoa kalijuma u serumu. Među pacijente kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije ubrajaju se pacijenti sa renalnom insuficijencijom, dijabetičari, pacijenti koji istovremeno primenjuju diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma ili supstitute soli koje sadrže kalijum, ili pacijenti koji primenjuju neke druge lekove koji mogu povećati nivo kalijuma u serumu (npr. heparin). U slučaju da je istovremena primena spomenutih lekova opravdana, preporučuju se redovne kontrole kalijuma u serumu (videti deo 4.5.).Dijabetičari
Kod dijabetičara koji primaju oralne antidijabetike ili insulin, kontrola glikemije treba da bude pažljivo praćena u toku prvog meseca lečenja ACE inhibitorom (videti deo 4.5.).Litijum
Primena lizinoprila isovremeno s litijumom se ne preporučuje (videti do 4.5.).Trudnoća
Ne treba započinjati terapiju s ACE inhibitorima tokom trudnoće. Izuzev u slučaju kada se terapija s ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativni antihipertenzivni lek s utvrđenim bezbednosnim profilom za primenu u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, primenu ACE inhibitora treba odmah prekinuti, te uključiti odgovarajuću alternativnu antihipertenzivnu terapiju (videti delove 4.3 i 4.6.).
Interakcije
Diuretici
Kada se pacijentima koji primaju lizinopril u terapiju dodatno uključi i diuretik, postiže se aditvni antihipertenzivni efekat.
Kod pacijenata koji već primaju diuretike, a posebno kod onih koji su ih nedavno počeli primenjivati, može ponekad doći do izrazitog pada krvnog pritiska ukoliko se u terapiju dodatno uključi lizinopril. Kako bi se mogućnost pojave simptomatske hipotenzije uzrokovane lizinoprilom svela na minimum, preporučuje se prekid lečenja s diureticima, pre početka primene lizinoprila(videti delove 4.4 i 4.2.).Suplementi kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamene soli koje sadrže kalijum
Iako je u toku kliničkih ispitivanja serumski kalijum obično ostajao u u granicama normale, kod nekih pacijenata došlo je do razvoja hiperkalemije. Među faktore rizika za pojavu hiperkalemije ubrajaju se renalna insuficijencija, dijabetes melitus i istovremena primena lizinoprila ili diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), primena suplementa kalijuma ili supstituta soli koje sadrže kalijum. Primena suplementa kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituta soli koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata s oštećenom renalnom funkcijom, može dovesti do značajnog porasta kalijuma u serumu. Ako se lizinopril primenjuje s diuretikom koji troši kalijum, hipokalemija izazvana diuretikom može biti ublažena.Litijum
Zabeleženo je reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litijuma, kao i ispoljavanje njegove toksičnosti, tokom istovremene primene s ACE inhibitorima. Istovremena primena tijazidskih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litijuma, te intenzivirati već povećanu toksičnost litijuma nastalu usled primene ACE inhibitora.
Primena lizinoprila zajedno s litijumom se ne preporučuje, ali ukoliko se navedena kombinacija ne može izbeći, potrebno je pažljivo pratiti nivo litijuma u serumu (videti deo 4.4.).Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL-i) uključujući i acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan
Kada se ACE inhibitori primenjuju zajedno s nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva.
Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL-i, može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući i mogući razvoj akutne bubrežne insuficijencije i povećanja serumskog kalijuma, posebno kod pacijenta s već oslabljenom renalnom funkcijom. Opisani efekti su uglavnom reverzibilni. Kombinacija ACE inhibitora i NSAIL-i se mora primenjivati s oprezom, posebno kod starijih osoba. Pacijenti bi trebali unositi dovoljnu količinu tečnosti, a treba razmotriti i monitoring renalne funkcije tokom inicijalnog perioda terapije, a kasnije periodično.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije kao što su crvenilo lica, mučnina, nesvestica i hipotenzija, koji mogu biti vrlo ozbiljni), nakon primene injekcije zlata (npr. natrijum-aurotiomalat), su češće zabeležene kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore.Drugi antihipertenzivni lekovi
Drugi antihipertenzivni lekovi potenciraju hipotenzivne efekte lizinoprila. Istovremena primena lizinoprila i gliceril trinitrata ili drugih nitrata, ili drugih vazodilatatora, može dovesti do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primena određenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima, može dodatno sniziti krvni pritisak (videti deo 4.4.).Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici), može uzrokovati izrazitije smanjenje nivoa glukoze u krvi, s rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se verovatnije javlja tokom prvih nedelja primene ove kombinacije lekova, kao i kod pacijenata s renalnim oštećenjem.Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati
Lizinopril se može kombinovati s acetilsalicilnom kiselinom (u dozama za kardiološke indikacije), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima.
Trudnoća i dojenje
Trudnoća Primena ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (videti deo 4.4.). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti delove 4.3. i 4.4.).
Epidemiološki dokazi rizika teratogenih efekata, nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nisu uverljivi, mada se malo povećanje rizika ne može isključiti. Ukoliko se terapija s ACE
inhibitorima smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne lekove, s utvrđenim bezbednosnim profilom primene u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, lečenje s ACE inhibitorima treba prekinuti, i ukoliko je to odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izlaganje ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće uzrokuje humanu fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, zastoj u osifikaciji lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti deo 5.3.).
Ako je došlo do izlaganja ACE inhibitoru od drugog trimestra trudnoće pa na nadalje, preporučuje se ultrazvučna provera renalne funkcije i lobanje.
Novorođenčad čije su majke primale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti delove 4.3. i 4.4.).Dojenje
S obzirom da nema dostupnih podataka o primeni lizinoprila tokom perioda dojenja, ono se i ne preporučuje. Prednost se daje, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili privremeno rođene bebe, lečenju s alternativnim antihipertenzivnim lekovima, koji imaju bolje utvrđen bezbednosni profil primene tokom dojenja.
Upravljanje vozilom
Lizinopril može povremeno uzrokovati vrtoglavicu i zamor, što treba imati na umu prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Neželjena dejstva
Sledeća neželjena dejstva su uočena i zabeležena tokom lečenja s lizinoprilom i drugim ACE-inhibitorima, a prema učestalosti pojavljivanja definisana su kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1 000="" do="" dostupnih="" e="" estalost="" iz="" mogu="" nepoznata="" nije="" p="" podataka="" povremena="" proceniti="" retka="" u="" veoma="">Poremećaji na nivou krvi i limfnogi sistema
Retka: smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita.
Veoma retka: depresija koštane srži, anemija, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza (videti deo 4.4.), hemolitička anemija, limfadenopatija, autoimuna bolest.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma retka: hipoglikemija.
Poremećaji nervnog sistema i psihijatrijski poremećaji
Česta: nesvestica, glavobolja.
Povremena: promene raspoloženja, parestezije, vrtoglavica, poremećaj ukusa, poremećaj sna. Retka: mentalna konfuzija, olfaktorni poremećaj.
Nepoznata učestalost: simptomi depresije, sinkopa.
Poremećaji kardiološkog i vaskularnog sistema
Česta: ortostatski efekti (uključujući i hipotenziju).
Povremena: infarkt miokarda ili cerebrovaskularni inzult, verovatno kao posledica prekomerne hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (videti deo 4.4.), palpitacije, tahikardije, Raynaudov fenomen.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: kašalj. Povremena: rinitis.
Veoma retka: bronhospazam, sinusitis, alergijski alveolitis/eozinofilična pneumonija.
Gastrointestinalni poremećaji
Česta: dijareja, povraćanje.
Povremena: mučnina, abdominalni bol, indigestija. Retka: suva usta.
Veoma retka: pankreatitis, intestinalni angioedem, hepatocelularni ili holestatski hepatitis, žutica i oštećenje jetre (videti deo 4.4.).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: osip, pruritus.
Retka: urtikarija, alopecija, psorijaza, hipersenzitivnost/angioneurotski edem: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, ždrela i/ili grkljana (videti deo 4.4.).
Veoma retka: znojenje, pemfigus, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, kutani pseudolimfom.
Zabeležen je i kompleks simptoma koji može obuhvatati jedan ili više od sledećih simptoma: groznicu, vaskulitis, mialgije, artralgije/artritis, pozitivna antinuklearna antitela (ANA), povišenu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Česta: renalna disfunkcija.
Retka: uremija, akutno renalna insuficijencija Veoma retka: oligurija/anurija.
Endokrinološki poremećaji
Retka: sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona.
Poremećaji reproduktivnog sistema ina nivou dojki
Povremena: impotencija. Retka: ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Povremena: zamor, astenija.
Laboratorijska ispitivanja
Povremena: povećane vrednosti uree u krvi, povećane vrednosti kreatinina u krvi, povećane vrijednosti jetrenih enzima, hiperkalemija.
Retka: povećane vrednosti bilirubina u serumu, hiponatremija.
Podaci iz kliničkih ispitivanja o bezbednosti primene leka, ukazuju da deca s hipertenzijom generalno dobro podnose lizinopril, te da je bezbednosni profil u ovoj starosnoj grupi uporediv s bezbedosnim profilom kod odraslih pacijenata.
Predoziranje
Dostupni podaci o predoziranju s lizinoprilom kod ljudi su ograničeni. Nakon predoziranja s ACE inhibitorima, mogu se javiti hipotenzija, cirkulatorni šok, disbalans elektrolita, renalna insuficijencija, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.
Preporučeno lečenje predoziranja je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ako nastupi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u šok-položaj. Ako je dostupno, može se razmotriti i lečenje s infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim kateholaminima. Ako nije prošlo puno vremena od ingestije prevelike doze, treba preduzeti mere za eliminaciju leka (npr. izazivanje emeze, lavaža želuca, primena sredstva za adsorpciju i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (videti deo 4.4.). Primena pejsmejkera se preporučuje u slučaju nastanka bradikardije rezistentne na lekove. Treba često proveravati vitalne znakove, elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angitenzin sistem;Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), monokomponentni.
ATC kod: C09A A03
Lizinopril je inhibitor peptidil dipeptidaze. Lizinopril inhibiše angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Takođe, angiotenzin II stimuliše lučenje aldosterona iz kore nadbubrežne žlezde. Inhibicija ACE dovodi do sniženja koncentracije angiotenzina II, što ima za posledicu smanjenu vazopresornu aktivnost i smanjenu sekreciju aldosterona. Ovo poslednje može biti uzrok povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Iako se veruje da je primarni mehanizam kojim lizinopril snižava krvni pritisak supresija renin-angiotenzin- aldosteronskog sistema, on snižava krvni pritisak čak i kod pacijenata s hipertenzijom koju prati nizak nivo renina. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Još nije rasvetljeno igraju li povišeni nivoi bradikinina, snažnog vazodilatatornog peptida, ulogu u terapeutskim dejstvima lizinoprila.
Efekt lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije ispitivan je poređenjem visoke doze (32,5 mg ili 35 mg, jedanput na dan) s niskom dozom (2,5 mg ili 5 mg, jedanput na dan). U ispitivanju s 3164 uključena pacijenta, uz prosek praćenja od 46 meseci za preživele pacijente, primena visoke doze lizinoprila je dala smanjenje rizika od 12% kod kombinovanovane krajnje tačke smrtnosti svih slučajeva i hospitalizacije svih slučajeva (p=0,002) i 8% smanjenja rizika kod smrtnosti svih slučajeva i kardiovaskularne hospitalizacije (p=0,036) u poređenju sa malom dozom. Zapaženo je smanjenje rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka (8%; p = 0,128) i od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (10%; p = 0,073). U post-hoc analizi, broj hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, smanjen je za 24% (p=0,002) u pacijenata lečenih s visokom dozom lizinoprila, u poređenju s lečenjem s niskom dozom. Pozitivni efekti na simptome bolesti bili su slični kod pacijenata lečenih s visokom i s niskom dozom lizinoprila.
Rezultati ispitivanja pokazali su da je ukupan profil neželjenih dejstava, kod pacijenata lečenih s visokom ili niskom dozom lizinoprila bio sličan, u odnosu i na prirodu i na broj neželjenih dejstava. Predvidljivi događaji koji su posledica inhibicije ACE, kao što su hipotenzija ili promene renalne funkcije, mogli su se rešiti i retko su doveli do prekida primene leka. Kašalj se javljao manje često kod pacijenata lečenih s visokom dozom lizinoprila, u poređenju s niskom dozom.
U ispitivanju GISSI-3, u kojem je korišten 2x2 faktorski dizajn za poređenje lizinoprila i gliceril trinitrata, primenjenih samostalno ili u kombinaciji, tokom 6 nedelja, u odnosu na kontrolu, u 19,394 pacijenata koji su započeli s lečenjem u roku od 24 sata od akutnog infarkta miokarda, lizinopril je izazvao statistički značajno smanjenje rizika od smrti od 11% u poređenju s kontrolnom grupom (2p=0,03). Smanjenje rizika s gliceril trinitratom nije bilo značajno, ali je kombinacija lizinoprila i gliceril trinitrata dovela do značajnog smanjenja rizika od smrti od 17% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,02). U podgrupama starijih pacijenata (dob > 70 godina) i žena, prethodno klasifikovanim kao pacijenti s visokim rizikom od smrti, značajna korist je primećena za kombinovanu krajnju tačku smrtnosti i srčanu funkciju. Kombinovani parametar efikasnosti za sve pacijente, kao i za visokorizične podgrupe nakon 6 meseci, takođe je pokazao značajne pozitivne efekte za pacijente lečene s lizinoprilom ili s lizinoprilom i gliceril trinitratom u toku 6 nedelja, što ukazuje na preventivni efekat lizinoprila. Kako se i može očekivati od svakog vazodilatatornog leka, lečenje s lizinoprilom bilo je povezano s povećanom incidencijom hipotenzije i poremećaja renalne funkcije, ali nije praćeno proporcionalnim povećanjem mortaliteta.
U dvostruko slepom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju, u kojem se lizinopril upoređivao s blokatorom kalcijumovog kanala, kod 335 hipertenzivnih pacijenata s dijabetesom tipa 2 i početnim stadijem nefropatije obeleženim mikroalbuminurijom, primena lizinoprila u dozi 10 mg do 20 mg, jedanput na dan, tokom 12 meseci smanjila je sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mmHg, a stopu izlučivanja albumina u urinu za 40%. U poređenju s blokatorom kalcijumovog kanala, koji je doveo do sličnog sniženja krvnog pritiska, pacijenti lečeni s lizinoprilom imali su značajno veće smanjenje stope izlučivanja albumina u urinu, što dokazuje da je inhibitorno delovanje lizinoprila na ACE, uz efekat na sniženje krvnog pritiska, direktnim mehanizmom
delovanja na bubrežnim tkivima, smanjilo i mikroalbuminuriju.
Lečenje s lizinoprilom ne utiče na kontrolu glikemije, što pokazuje nedostatak značajnih efekata na nivoe glikolizovanog hemoglobina (HbA1c).
U kliničkom ispitivanju sa 115 uključenih pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti telesne težine manje od 50 kg dobijali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila, jedanput na dan, a pacijenti telesne težine 50 kg ili više dobijali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila, jedanput na dan. Nakon 2 nedelje lečenja, lizinopril primenjen jedanput na dan, smanjio je krvni pritisak proporcionalno dozi, uz konzistentan antihipertenzivni efekat dokazan pri dozama većim od 1,25 mg.
Ovaj efekat potvrđen je i u fazi ukidanja leka, kad je dijastolni krvni pritisak narastao za oko 9 mmHg više kod pacijenata randomiziranih da primaju placebo, nego kod pacijenata randomiziranih da nastave lečenje srednjim i visokim dozama lizinoprila. Dozno-zavisno antihipertenzivno dejstvo lizinoprila je postojano u nekoliko demografskih podgrupa: starost, Taner faza, pol, i rasa.
Farmakokinetika
Resorpcija
Nakon oralne primene lizinoprila, maksimalna koncentracija leka u serumu postiže se za oko 7 sati, iako postoji tendencija ka malom odlaganju vremena za postizanje maksimalne koncentracije u serumu, kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda. Na temelju količina nađenih u urinu, procenjuje se da srednji omer apsorpcije lizinoprila iznosi oko 25%, a varijacije između pacijenata kreću se od 6-60%, u ispitivanom rasponu doza (5-80 mg). Apsolutna bioraspoloživost je manja za oko 16% kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Hrana ne utiče na resorpciju lizinoprila.Distribucija
Lizinopril se ne vezuje za druge serumske proteine, osim za cirkulatorni angiotenzin-konvertujući enzim. Studije na pacovima pokazuju da lizinopril slabo prolazi krvno-moždanu barijeru.Eliminacija
Lizinopril se ne metaboliše, a izlučuje se potpuno nepromenjen u urinu. Kod ponovljenog doziranja lizinopril ima efektivno poluvreme akumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih osoba iznosi oko 50 ml/min. Serumske koncentracije snižavaju se uz produženu terminalnu fazu, što ne doprinosi akumulaciji leka. Ta terminalna faza verovatno odražava zasićeno vezanje za ACE, i nije proporcionalna dozi.Oštećenje jetre
Poremećaj jetrene funkcije kod pacijenata s cirozom, doveo je do smanjene resorpcije lizinoprila (za oko 30%,
prema količini nađenoj u urinu), te do povećane izloženosti leku (za oko 50%) u poređenju sa zdravim osobama, a sve usled smanjenog klirensa.Renalno oštećenje
Poremećena renalna funkcija umanjuje eliminaciju lizinoprila, obzirom da se on iz organizma izlučuje putem bubrega. Međutim, to smanjenje postaje klinički značajno samo ako je brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min. Kod blagog do umerenog oštećenja bubrega (klirens kreatinina 30-80 ml/min) srednji AUC povećan je za samo 13%, dok je kod teškog oštećenja bubrega (klirens kreatinina 5-30 ml/min) opaženo povećanje srednjeg AUC-a za 4,5 puta.
Lizinopril se može odstraniti iz organizma dijalizom. Tokom 4 sata hemodijalize plazmatske, koncentracije lizinoprila smanjenje su u proseku za 60%, uz dijalizni klirens između 40 i 55 ml/min.Srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu u poređenju sa zdravim osobama (AUC u proseku povećan za 125%), dok sudeći prema količini lizinoprila nađenoj u urinu, resorpcija je smanjena za oko 16%, u poređenju sa zdravim osobama.Deca
Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan na 29-oro dece, uzrasta između 6 i 16 godina, i klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Nakon doza od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksimalna koncentracija leka u plazmi postignuta je za 6 sati, a stepen resorpcije iznosio je oko 28% (izračunato na osnovu urinarnog izlučivanja lizinoprila). Ove vrednosti su slične kao i kod odraslih.
Vrednosti AUC i Cmax kod dece u ovoj studiji bile su u skladu sa onim vrednostima koje su ispitivane kod odraslih.Starije osobe
Starije osobe imaju više nivoe lizinoprila u krvi i veće vrednosti AUC-a (za oko 60%), u poređenju s mlađim osobama.
Hipertenzija
Terapija hipertenzije.
Srčana insuficijencija
Terapija simptomatske srčane insuficijencije.
Akutni infarkt miokarda
Kratkotrajna (6 nedelja) terapija hemodinamički stabilnih pacijenata 24 sata od akutnog infarkta miokarda.
Renalne komplikacije dijabetes melitusa
Terapija renalne bolesti kod hipertenzivnih pacijenata s dijabetesom tipa 2 i početnom nefropatijom (videti deo 5.1.).
Doziranje i način primene
Način primene
Lizopril tablete treba primenjivati oralno, jedanput na dan. Kao i drugi lekovi koji se primenjuju jedanput na dan, tako bi se i lek Lizopril tablete trebao primenjivati svaki dan u približno isto vreme. Hrana ne utiče na resorpciju Lizopril tableta.
Doziranje leka bi trebalo biti individualno, u skladu sa kliničkim stanjem i terapijskim odgovorom pacijenta, odnosno, prilagođeno ostvarenim vrednostima krvnog pritiska (videti deo 4.4.).Doziranje
Hipertenzija
Lizinopril se može primenjivati kao monoterapija, ili u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lekovima.
Početna doza
Kod pacijenata s hipertenzijom uobičajena preporučena početna doza je 10 mg lizinoprila. Pacijenti s jako izraženom aktivnošću renin-angiotenzin-aldosteron sistema (posebno pacijenti s renovaskularnom hipertenzijom, deplecijom soli i/ili volumena, srčanom dekompenzacijom ili s teškom hipertenzijom), mogu doživeti prekomeran pad krvnog pritiska nakon inicijalne doze. Kod takvih pacijenata preporučena inicijalna doza je 2,5-5 mg lizinoprila, a početak terapije bi trebao biti pod pažljivim lekarskim nadzorom. U slučaju renalnog oštećenja, neophodno je smanjiti početnu dozu leka (Tabela 1.).
Doza održavanja
Uobičajena efektivna doza održavanja je 20 mg lizinoprila, a primenjuje se u obliku pojedinačne dnevne doze.
Ako se željeni terapijski efekat, odnosno ciljna vrednost krvnog pritiska, ne postigne u periodu od 2 do 4 nedelje, doza leka se može povećati. U dugotrajnim, kontrolisanim kliničkim studijama su primenjivane maksimalne doze od 80 mg lizinoprila na dan.
Pacijenti koji primaju diuretike
Nakon primene lizinoprila moguća je pojava simptomatske hipotenzije. Hipotenzija će se verovatnije ispoljiti kod pacijenata koji primaju diuretike. Kod ovih pacijenata se preporučuje oprez, obzirom da oni mogu imati smanjen volumen tečnosti i/ili soli. Po mogućnosti, primenu diuretika treba prekinuti 2 do 3 dana pre početka lečenja s lizinoprilom. Kod hipertenzivnih pacijenata kod kojih primenu diuretika nije moguće prekinuti, lečenje treba započeti s dozom od 5 mg lizinoprila. Preporučuju se kontrole renalne funkcije i koncentracije kalijuma u serumu. Dozu leka bi trebalo prilagoditi vrednostima krvnog pritiska. Ukoliko je potrebno, diuretska terapija se može ponovo uključiti (videti delove 4.4. i 4.5.).
Doziranje kod pacijenata sa renalnim oštećenjem
Doziranje lizinoprila kod pacijenata sa renalnim oštećenjem treba prilagoditi vrednostima klirensa kreatinina, što je prikazano u Tabeli 1.Tabela 1.
Klirens kreatinina (ml/min) Početna doza (mg/dan)
manji od 10 ml/min (uključujući i pacijente na dijalizi) 2,5 mg *
10 do 30 ml/min 2,5-5 mg
31 do 80 ml/min 5-10 mg
Dozu i/ili učestalost primene trebalo bi prilagoditi vrednostima krvnog pritiska.
Doza leka se može povećavati sve dok se ne uspostavi kontrola krvnog pritiska, ili do najviše 40 mg lizinoprila na dan.
Primena kod dece sa hipertenzijom uzrasta 6-16 godina
Preporučena početna doza iznosi 2,5 mg lizinoprila, jedanput na dan, kod pacijenata telesne težine od 20 do <50 0="" 20="" 40="" 5.1.="" 5="" a="" bude="" da="" dan="" deo="" do="" doza="" doze="" doziranje="" e="" eno="" ili="" individualno="" ine="" ispitivane="" iznosi="" jedanput="" kg.="" kg="" kod="" lizinoprila="" maksimalna="" mg="" na="" nisu="" od="" odnosno="" p="" pacijenata="" pedijatrijskih="" preko="" prilago="" te="" telesne="" treba="" ve="" videti="">Kod dece sa smanjenom renalnom funkcijom, trebalo bi razmotriti manju inicijalnu dozu leka ili povećanje doznog intervala.
Srčana insuficijencija
Kod pacijenata sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, lizinopril treba primeniti kao dodatnu terapiju u
postupku lečenja s diureticima, uz po potrebi, digitalis ili beta-blokatore. Početna doza lizinoprila iznosi 2,5 mg, jedanput na dan, i treba je primeniti pod pažljivim lekarskim nadzorom, da bi se ustanovio početni efekat leka na krvni pritisak.
Dozu leka treba povećavati na sledeći način:
U dozama ne većim od 10 mg;
U intervalima ne kraćim od 2 nedelje;
Do najveće doze koju pacijent može tolerisati,odnosno, do maksimalno 35 mg lizinoprila, jedanput na dan. Dozu leka treba individualno prilagoditi, u zavisnosti od kliničkog odgovora pacijenta.
Kod pacijenata visoko rizičnih za pojavu simptomatske hipotenzije (npr. pacijenti s deplecijom soli koju prati hiponatremija ili bez nje, hipovolemični pacijenti, i pacijenti koji su primali snažnu diuretsku terapiju), treba korigovati navedena stanja, i to ukoliko je moguće pre uvođenja lizinoprila u terapiju. Treba sprovoditi monitoring renalne funkcije i kalijuma u serumu (videti deo 4.4.).
Akutni infarkt miokarda
Pacijenti treba da primaju standardnu preporučenu terapiju, kao što su trombolitici, aspirin i beta blokatori. Intravenski ili transdermalno primenjen gliceril trinitrat može se koristiti zajedno s lizinoprilom.
Početna doza (prva 3 dana nakon infarkta)
Lečenje sa lizinoprilom može započeti u roku od 24 sata od početka simptoma. Ne treba započinjati terapiju s lizinoprilom ako je sistolni krvni pritisak manji od 100 mmHg. Početna oralna doza iznosi 5 mg, zatim 5 mg nakon 24 sata, 10 mg nakon 48 sati, te zatim 10 mg, jedanput na dan, u nastavku lečenja. Pacijentima s niskim sistolnim krvnim pritiskom (120 mmHg ili niže), na početku terapije ili tokom prva 3 dana od infarkta, treba dati manju dozu leka, odnosno, 2,5 mg lizinoprila oralno (videti deo 4.4.).
U slučaju renalnog oštećenja (klirens kreatinina <80 1.="" dozu="" etnu="" klirensa="" kreatinina="" lizinoprila="" min="" ml="" p="" po="" sa="" tabelu="" treba="" uskladiti="" videti="" vrednosti="">Doza održavanja
Doza održavanja iznosi 10 mg lizinoprila, jedanput na dan. U slučaju nastanka hipotenzije (sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži), doza održavanja se po potrebi može privremeno smanjiti (s doze od 5 mg, na dozu od 2,5 mg). U slučaju prolongirane hipotenzije (sistolni krvni pritisak ispod 90 mmHg, u trajanju dužem od jednog sata), terapiju s lizinoprilom treba prekinuti.
Terapija bi u principu trebala trajati 6 nedelja, nakon čega treba ponovo proceniti stanje pacijenta. Pacijenti, kod kojih se jave simptomi srčane insuficijencije, treba da nastave s primenom lizinoprila (videti deo 4.2.).
Renalne komplikacije dijabetes melitusa
Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i početnom nefropatijom, primenjuje se doza od 10 mg lizinoprila, jedanput na dan. U svrhu ostvarivanja ciljne vrednosti dijastolnog krvnog pritiska (< 90 mmHg), ova doza se po potrebi može povećati na dozu od 20 mg lizinoprila, jedanput na dan.
Kod pacijenata s renalnim oštećenjem (klirens kreatinina <80ml 1.="" bi="" dece="" doziranje="" inicijalno="" klirensa="" kod="" kreatinina="" leka="" min="" p="" prema="" rimena="" tabelu="" trebalo="" uskladiti="" videti="" vrednosti="">Postoje ograničena iskustva o efikasnosti i bezbednosti primene lizinoprila kod hipertenzivne dece starije od 6 godina, dok iskustva o pedijatrijskoj primeni lizinoprila u okviru drugih indikacija ne postoje (videti deo 5.1.). Zbog toga se ne preporučuje primena lizinoprila kod dece unutar drugih indikacija, izuzev u terapiji hipertenzije.
Ne preporučuje se primena lizinoprila kod dece mlađe od 6 godina, kao ni kod dece s teškim renalnim oštećenjem (GFR <30 5.2.="" deo="" kod="" m2="" min="" ml="" p="" pacijenata="" rimena="" starijih="" videti="">Kliničke studije su pokazale da je efikasnost i bezbednost lizinoprila jednaka kod starijih i kod mlađih pacijenata. Kada su poodmakle godine povezane sa smanjenjem renalne funkcije, treba primeniti smernice iz Tabele l., kako bi se odredila početna doza lizinoprila. Nakon toga, doziranje treba uskladiti s terapijskim odgovorom pacijenta, odnosno, s vrednostima krvnog pritiska.Pacijenti koji su imali transplantaciju bubrega
Nema kliničkog iskustva primene lizinoprila kod pacijenata s nedavno izvršenom transplantacijom bubrega, te se stoga ne preporučuje.
Kontraindikacije
-Preosetljivost na lizinopril, na bilo koju od pomoćnih supstanci u sastavu leka, ili na neki drugi lek iz grupe ACE inhibitora
-Angioedem u anamnezi, u povezanosti s ranijom primenom nekog leka iz grupe ACE inhibitora
-Hereditarni ili idiopatski angioedem
-Drugi ili treći trimestar trudnoće (videti delove 4.4. i 4.6.).
Posebna upozorenja
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se javlja retko kod pacijenata s nekomplikovanom hipertenzijom. Kod hipertenzivnih pacijenata koji primenjuju lizinopril, hipotenzija će se verovatnije ispoljiti kod pacijenata s deplecijom volumena (usled terapije diureticima, smanjene količine soli u ishrani, dijalize, proliva ili povraćanja), kao i kod pacijenata s teškim oblicima hipertenzije zavisne od renina (videti delove 4.5. i 4.8.). Simptomatska hipotenzija je zabeležena kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, koju prati renalna insuficijencija ili bez nje. Najveća je verovatnoća javljanja kod pacijenata s težim stepenom srčane insuficijencije, što se odražava kroz primenu visokih doza diuretika Henleove petlje, hiponatremiju ili poremećaj funkcije bubrega. Kod takvih pacijenata, početak terapije i kasnije prilagođavanje doza se trebaju pažljivo pratiti. Slično se odnosi i na pacijente s ishemičnom bolesti srca ili cerebrovaskularnom bolesti, kod kojih izrazit pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog inzulta.
Ukoliko se pojavi hipotenzija, pacijenta treba staviti u ležeći položaj, i po potrebi primeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzivna reakcija nije kontraindikacija za sledeće doze leka, koje se mogu primeniti bez problema, na uobičajen način, ali tek pošto je krvni pritisak stabilizovan (povećan) ekspanzijom volumena.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak, primena lizinoprila može biti uzrokom dodatnog sniženja sistolnog krvnog pritiska. Taj efekat se može predvideti, i obično nije razlog za prekidanje terapije. Međutim, ukoliko hipotenzija postane simptomatična, može biti potrebno smanjiti dozu leka ili prekinuti s njegovom primenom.Hipotenzija kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda
Lečenje s lizinoprilom se ne sme započeti kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda, kod kojih postoji rizik od daljeg teškog pogoršanja hemodinamskog statusa nakon primene vazodilatatora. To su pacijenti čiji je sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži, i pacijenti u kardiogenom šoku. Dozu leka treba smanjiti tokom prva tri dana nakon infarkta, ako je sistolni krvni pritisak 120 mmHg ili niži. Dozu održavanja treba smanjiti na 5 mg, ili privremeno na 2,5 mg, ako je sistolni krvni pritisak 100 mmHg ili niži. Ukoliko hipotenzija potraje (sistolni krvni pritisak ispod 90 mmH,g u trajanju dužem od jednog sata), primenu lizinoprila treba prekinuti.Pacijenti s aortnom i mitralnom valvularnom stenozom/hipertrofičnom kardiomiopatijom
Kao i druge ACE inhibitore, i lizinopril treba s oprezom primenjivati kod pacijenata s mitralnom valvularnom stenozom i opstrukcijom oticanja krvi iz leve srčane komore, kao što je slučaj kod aortne stenoze ili hipertrofične kardiomiopatije.Pacijenti s oštećenom renalnom funkcijom
Kod pacijenata s renalnim oštećenjem (klirens kreatinina <80ml 1.="" 4.2.="" a="" ajene="" bi="" delu="" deo="" doziranje="" enje="" i="" inicijalno="" je="" kalijuma="" klirensa="" kod="" kreatinina="" lizinoprila="" medicinske="" min="" nivoa="" odgovorom="" ovakvih="" p="" pacijenata="" pacijenta.="" potom="" pra="" prakse.="" rutinsko="" s="" tabelu="" terapijskim="" trebalo="" u="" uobi="" uskladiti="" videti="" vrednostima="">Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipotenzija nastala nakon početne terapije s ACE inhibitorima, može dovesti do daljeg oštećenja renalne funkcije. U ovakvoj situaciji, zabeležena je i akutna renalna insuficijencija, obično reverzibilne prirode.
Kod pojedinih pacijenata s obostranom stenozom renalnih arterija ili stenozom renalne arterije kod solitarnog bubrega, koji su primenjivali ACE inhibitore, uočena su povećanja uree u krvi i kreatinina u serumu, obično reverzibilna po prekidu terapije. Ovo se posebno može očekivati kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od nastanka teške hipotenzije i renalne insuficijencije. Kod takvih pacijenata, terapiju treba započeti s nižim dozama leka, i pod strogim lekarskim nadzorom. Pošto diuretici mogu da doprinesu nastanku navedenih rizičnih faktora, treba prekinuti njihovu primenu, a renalnu funkciju pratiti tokom prvih nedelja terapije s lizinoprilom.
Kod nekih pacijenata s hipertenzijom, koji nisu od ranije imali ispoljenu renalnu vaskularnu bolest, zabeleženo je, obično blago i prolazno, povećanje uree u krvi i serumskog kreatinina, posebno tokom istovremene primene lizinoprila i diuretika. Veća je verovatnoća da će se ovo pojaviti kod pacijenata s već postojećim renalnim oštećenjem. Može biti potrebno smanjenje doze i/ili prekid primene diuretika i/ili lizinoprila.
Kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda, lizinopril se ne sme uvoditi kod postojanja evidentne renalne disfunkcije, kad koncentracija kreatinina u serumu prelazi 177 mikromola/l i/ili proteinurija prelazi 500 mg/24 sata. Ukoliko renalna disfunkcija nastane tokom terapije s lizinoprilom (koncentracija kreatinina u serumu preko 265 mikromola/l, ili se poveća dvostruko od vrednosti na početku terapije), lekar bi trebao razmotriti prekid primene lizinoprila.Hipersenzitivnost/angioedem
Retko je zabeležen angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, ždrela i/ili grkljana, kod pacijenata koji su primali ACE inhibitore, uključujući i lizinopril. Angioedem se može javiti u bilo koje vreme tokom terapije. U tim slučajevima, treba odmah prekinuti primenu lizinoprila, te uključiti odgovarajuću terapiju i nadzor pacijenta, do okončanja opisane simptomatologije i potpunog oporavka pacijenta. Čak i u slučajevima gde je došlo samo do oticanja jezika, bez respiratornog distresa, može biti potrebna produžena opservacija pacijenta, pošto terapija s antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.
Veoma retko su zabeleženi fatalni ishodi zbog angioedema grkljana ili jezika. Kod pacijenata, kod kojih se razvio angioedem jezika, ždrela ili grkljana, je veća verovatnoća za nastanak opstrukcije disajnih puteva, posebno kod pacijenata s operativnim zahvatom disajnih puteva u anamnezi. U ovakvim slučajevima, treba odmah primeniti urgentnu terapiju, uključujući i aplikaciju adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba biti pod strogim medicinskim nadzorom, sve dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma.
Angioedem uzrokovan s ACE inhibitorima se češće javlja kod crnaca nego kod pripadnika drugih rasa.
Pacijenti koji su već ranije imali angioedem, a koji nije u vezi s primenom ACE inhibitora, imaju povećan rizik od nastanka angioedema pri uvođenju u terapiju nekog leka iz grupe ACE inhibitora (videti deo 4.3.).
Anafilaktoidne reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Kod pacijenata na dijalizi s visoko propustljivim membranama (npr.AN 69), a koji su istovremeno na terapiji s nekim od ACE inhibitora, zabeležene su anafilaktoidne reakcije. Kod takvih pacijenata treba razmotriti primenu drugog tipa dijalizne membrane ili terapiju s drugom klasom antihipertenziva.Anafilaktoidne reakcije tokom afereze LDL-a
Retko su zabeležene životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije kod pacijenata lečenih s ACE inhibitorima, a podvrgnutih aferezi lipoproteina niske gustine (LDL) s dekstran-sulfatom. Ove reakcije su izbegavane privremenim prekidom primene ACE inhibitora pre svake afereze.Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije
Pacijenti koji primaju ACE inhibitore, razvili su anafilaktoidne reakcije tokom tretmana desenzitizacije (npr. hymenoptera venom). Ove reakcije su izbegavane privremenim prekidom primene ACE inhibitora, ali bi se opet javile ako bi došlo do nepažljivog ponovnog davanja ovog leka.Insuficijencija jetre
U vrlo retkim slučajevima, primena ACE inhibitora je bila povezana sa sindromom koji započinje pojavom holestatske žutice, progredira do fulminantne nekroze jetre, a (ponekad) može imati i smrtni ishod. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije jasan. Pacijenti kod kojih je došlo do razvoja žutice ili značajnog porasta jetrenih enzima, treba da prekinu primenu lizinoprila.Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija su zabeležene kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore. Kod pacijenata s normalnom renalnom funkcijom i bez drugih komplikujućih faktora, neutropenija se retko javlja. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne nakon prestanka primene ACE inhibitora. Lizinopril treba primenjivati s izuzetnim oprezom kod pacijenata s kolagenom vaskularnom bolesti, tokom imunosupresivne terapije, terapije s alopurinolom ili prokainamidom, te ukoliko postoji kombinacija ovih komplikujućih faktora, naročito ako već postoji prethodno oštećenje renalne funkcije. Kod nekih od spomenutih pacijenata, razvile su se teške infekcije, koje u malom broju slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril primenjuje kod ovakvih pacijenta, preporučuje im se periodično praćenje broja leukocita, a pacijente treba upozoriti da obaveste lekara o svakom znaku infekcije.Rasa
Angioedem uzrokovan s ACE inhibitorima se češće javlja kod crnih pacijenata nego kod pripadnika drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, tako i lizinopril, može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod
pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, možda zbog veće prevalencije stanja povezanih s niskim vrednostima renina kod pacijenata crne rase.Kašalj
Tokom lečenja ACE inhibitorima zabeležen je kašalj. Karakteristično je kašalj neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon prestanka primene leka. Kašalj koji nastaje primenom ACE inhibitora, treba imati na umu pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.Hirurški zahvat/anestezija
Kod pacijenata kod kojih se izvodi veći hirurški zahvat ili tokom anestezije s anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati stvaranje angiotenzina II uzrokovano kompenzatornim oslobađanjem renina. Hipotenzija za koju se smatra da je posledica tog mehanizma, može se korigovati ekspanzijom volumena.Hiperkalemija
Kod nekih pacijenata lečenih s ACE inhibitorima, uključujući i lizinopril, zabeležen je porast nivoa kalijuma u serumu. Među pacijente kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije ubrajaju se pacijenti sa renalnom insuficijencijom, dijabetičari, pacijenti koji istovremeno primenjuju diuretike koji štede kalijum, suplemente kalijuma ili supstitute soli koje sadrže kalijum, ili pacijenti koji primenjuju neke druge lekove koji mogu povećati nivo kalijuma u serumu (npr. heparin). U slučaju da je istovremena primena spomenutih lekova opravdana, preporučuju se redovne kontrole kalijuma u serumu (videti deo 4.5.).Dijabetičari
Kod dijabetičara koji primaju oralne antidijabetike ili insulin, kontrola glikemije treba da bude pažljivo praćena u toku prvog meseca lečenja ACE inhibitorom (videti deo 4.5.).Litijum
Primena lizinoprila isovremeno s litijumom se ne preporučuje (videti do 4.5.).Trudnoća
Ne treba započinjati terapiju s ACE inhibitorima tokom trudnoće. Izuzev u slučaju kada se terapija s ACE inhibitorom smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativni antihipertenzivni lek s utvrđenim bezbednosnim profilom za primenu u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, primenu ACE inhibitora treba odmah prekinuti, te uključiti odgovarajuću alternativnu antihipertenzivnu terapiju (videti delove 4.3 i 4.6.).
Interakcije
Diuretici
Kada se pacijentima koji primaju lizinopril u terapiju dodatno uključi i diuretik, postiže se aditvni antihipertenzivni efekat.
Kod pacijenata koji već primaju diuretike, a posebno kod onih koji su ih nedavno počeli primenjivati, može ponekad doći do izrazitog pada krvnog pritiska ukoliko se u terapiju dodatno uključi lizinopril. Kako bi se mogućnost pojave simptomatske hipotenzije uzrokovane lizinoprilom svela na minimum, preporučuje se prekid lečenja s diureticima, pre početka primene lizinoprila(videti delove 4.4 i 4.2.).Suplementi kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamene soli koje sadrže kalijum
Iako je u toku kliničkih ispitivanja serumski kalijum obično ostajao u u granicama normale, kod nekih pacijenata došlo je do razvoja hiperkalemije. Među faktore rizika za pojavu hiperkalemije ubrajaju se renalna insuficijencija, dijabetes melitus i istovremena primena lizinoprila ili diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), primena suplementa kalijuma ili supstituta soli koje sadrže kalijum. Primena suplementa kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili supstituta soli koje sadrže kalijum, posebno kod pacijenata s oštećenom renalnom funkcijom, može dovesti do značajnog porasta kalijuma u serumu. Ako se lizinopril primenjuje s diuretikom koji troši kalijum, hipokalemija izazvana diuretikom može biti ublažena.Litijum
Zabeleženo je reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litijuma, kao i ispoljavanje njegove toksičnosti, tokom istovremene primene s ACE inhibitorima. Istovremena primena tijazidskih diuretika može povećati rizik od toksičnosti litijuma, te intenzivirati već povećanu toksičnost litijuma nastalu usled primene ACE inhibitora.
Primena lizinoprila zajedno s litijumom se ne preporučuje, ali ukoliko se navedena kombinacija ne može izbeći, potrebno je pažljivo pratiti nivo litijuma u serumu (videti deo 4.4.).Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL-i) uključujući i acetilsalicilnu kiselinu ≥ 3 g/dan
Kada se ACE inhibitori primenjuju zajedno s nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (npr. acetilsalicilna kiselina pri antiinflamatornom režimu doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL-i), može doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva.
Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL-i, može dovesti do povećanog rizika od pogoršanja renalne funkcije, uključujući i mogući razvoj akutne bubrežne insuficijencije i povećanja serumskog kalijuma, posebno kod pacijenta s već oslabljenom renalnom funkcijom. Opisani efekti su uglavnom reverzibilni. Kombinacija ACE inhibitora i NSAIL-i se mora primenjivati s oprezom, posebno kod starijih osoba. Pacijenti bi trebali unositi dovoljnu količinu tečnosti, a treba razmotriti i monitoring renalne funkcije tokom inicijalnog perioda terapije, a kasnije periodično.
Zlato
Nitritoidne reakcije (simptomi vazodilatacije kao što su crvenilo lica, mučnina, nesvestica i hipotenzija, koji mogu biti vrlo ozbiljni), nakon primene injekcije zlata (npr. natrijum-aurotiomalat), su češće zabeležene kod pacijenata koji primaju ACE inhibitore.Drugi antihipertenzivni lekovi
Drugi antihipertenzivni lekovi potenciraju hipotenzivne efekte lizinoprila. Istovremena primena lizinoprila i gliceril trinitrata ili drugih nitrata, ili drugih vazodilatatora, može dovesti do dodatnog smanjenja krvnog pritiska.Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primena određenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima, može dodatno sniziti krvni pritisak (videti deo 4.4.).Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.Antidijabetici
Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni hipoglikemici), može uzrokovati izrazitije smanjenje nivoa glukoze u krvi, s rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se verovatnije javlja tokom prvih nedelja primene ove kombinacije lekova, kao i kod pacijenata s renalnim oštećenjem.Acetilsalicilna kiselina, trombolitici, beta-blokatori, nitrati
Lizinopril se može kombinovati s acetilsalicilnom kiselinom (u dozama za kardiološke indikacije), tromboliticima, beta-blokatorima i/ili nitratima.
Trudnoća i dojenje
Trudnoća Primena ACE inhibitora se ne preporučuje u toku prvog trimestra trudnoće (videti deo 4.4.). Primena ACE inhibitora je kontraindikovana u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti delove 4.3. i 4.4.).
Epidemiološki dokazi rizika teratogenih efekata, nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće, nisu uverljivi, mada se malo povećanje rizika ne može isključiti. Ukoliko se terapija s ACE
inhibitorima smatra neophodnom, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativne antihipertenzivne lekove, s utvrđenim bezbednosnim profilom primene u trudnoći. Čim se trudnoća potvrdi, lečenje s ACE inhibitorima treba prekinuti, i ukoliko je to odgovarajuće, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izlaganje ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra trudnoće uzrokuje humanu fetotoksičnost (smanjena renalna funkcija, oligohidramnion, zastoj u osifikaciji lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti deo 5.3.).
Ako je došlo do izlaganja ACE inhibitoru od drugog trimestra trudnoće pa na nadalje, preporučuje se ultrazvučna provera renalne funkcije i lobanje.
Novorođenčad čije su majke primale ACE inhibitore, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave hipotenzije (videti delove 4.3. i 4.4.).Dojenje
S obzirom da nema dostupnih podataka o primeni lizinoprila tokom perioda dojenja, ono se i ne preporučuje. Prednost se daje, posebno tokom dojenja novorođenčeta ili privremeno rođene bebe, lečenju s alternativnim antihipertenzivnim lekovima, koji imaju bolje utvrđen bezbednosni profil primene tokom dojenja.
Upravljanje vozilom
Lizinopril može povremeno uzrokovati vrtoglavicu i zamor, što treba imati na umu prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
Neželjena dejstva
Sledeća neželjena dejstva su uočena i zabeležena tokom lečenja s lizinoprilom i drugim ACE-inhibitorima, a prema učestalosti pojavljivanja definisana su kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1 000="" do="" dostupnih="" e="" estalost="" iz="" mogu="" nepoznata="" nije="" p="" podataka="" povremena="" proceniti="" retka="" u="" veoma="">Poremećaji na nivou krvi i limfnogi sistema
Retka: smanjenje hemoglobina, smanjenje hematokrita.
Veoma retka: depresija koštane srži, anemija, trombocitopenija, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza (videti deo 4.4.), hemolitička anemija, limfadenopatija, autoimuna bolest.
Poremećaji metabolizma i ishrane
Veoma retka: hipoglikemija.
Poremećaji nervnog sistema i psihijatrijski poremećaji
Česta: nesvestica, glavobolja.
Povremena: promene raspoloženja, parestezije, vrtoglavica, poremećaj ukusa, poremećaj sna. Retka: mentalna konfuzija, olfaktorni poremećaj.
Nepoznata učestalost: simptomi depresije, sinkopa.
Poremećaji kardiološkog i vaskularnog sistema
Česta: ortostatski efekti (uključujući i hipotenziju).
Povremena: infarkt miokarda ili cerebrovaskularni inzult, verovatno kao posledica prekomerne hipotenzije kod visokorizičnih pacijenata (videti deo 4.4.), palpitacije, tahikardije, Raynaudov fenomen.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Česta: kašalj. Povremena: rinitis.
Veoma retka: bronhospazam, sinusitis, alergijski alveolitis/eozinofilična pneumonija.
Gastrointestinalni poremećaji
Česta: dijareja, povraćanje.
Povremena: mučnina, abdominalni bol, indigestija. Retka: suva usta.
Veoma retka: pankreatitis, intestinalni angioedem, hepatocelularni ili holestatski hepatitis, žutica i oštećenje jetre (videti deo 4.4.).
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremena: osip, pruritus.
Retka: urtikarija, alopecija, psorijaza, hipersenzitivnost/angioneurotski edem: angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, ždrela i/ili grkljana (videti deo 4.4.).
Veoma retka: znojenje, pemfigus, toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, kutani pseudolimfom.
Zabeležen je i kompleks simptoma koji može obuhvatati jedan ili više od sledećih simptoma: groznicu, vaskulitis, mialgije, artralgije/artritis, pozitivna antinuklearna antitela (ANA), povišenu sedimentaciju eritrocita, eozinofiliju i leukocitozu, osip, fotosenzitivnost ili druge dermatološke manifestacije.
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Česta: renalna disfunkcija.
Retka: uremija, akutno renalna insuficijencija Veoma retka: oligurija/anurija.
Endokrinološki poremećaji
Retka: sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona.
Poremećaji reproduktivnog sistema ina nivou dojki
Povremena: impotencija. Retka: ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Povremena: zamor, astenija.
Laboratorijska ispitivanja
Povremena: povećane vrednosti uree u krvi, povećane vrednosti kreatinina u krvi, povećane vrijednosti jetrenih enzima, hiperkalemija.
Retka: povećane vrednosti bilirubina u serumu, hiponatremija.
Podaci iz kliničkih ispitivanja o bezbednosti primene leka, ukazuju da deca s hipertenzijom generalno dobro podnose lizinopril, te da je bezbednosni profil u ovoj starosnoj grupi uporediv s bezbedosnim profilom kod odraslih pacijenata.
Predoziranje
Dostupni podaci o predoziranju s lizinoprilom kod ljudi su ograničeni. Nakon predoziranja s ACE inhibitorima, mogu se javiti hipotenzija, cirkulatorni šok, disbalans elektrolita, renalna insuficijencija, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj.
Preporučeno lečenje predoziranja je intravenska infuzija fiziološkog rastvora. Ako nastupi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u šok-položaj. Ako je dostupno, može se razmotriti i lečenje s infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskim kateholaminima. Ako nije prošlo puno vremena od ingestije prevelike doze, treba preduzeti mere za eliminaciju leka (npr. izazivanje emeze, lavaža želuca, primena sredstva za adsorpciju i natrijum-sulfata). Lizinopril se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (videti deo 4.4.). Primena pejsmejkera se preporučuje u slučaju nastanka bradikardije rezistentne na lekove. Treba često proveravati vitalne znakove, elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angitenzin sistem;Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), monokomponentni.
ATC kod: C09A A03
Lizinopril je inhibitor peptidil dipeptidaze. Lizinopril inhibiše angiotenzin konvertujući enzim (ACE), koji katalizuje konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Takođe, angiotenzin II stimuliše lučenje aldosterona iz kore nadbubrežne žlezde. Inhibicija ACE dovodi do sniženja koncentracije angiotenzina II, što ima za posledicu smanjenu vazopresornu aktivnost i smanjenu sekreciju aldosterona. Ovo poslednje može biti uzrok povećanja koncentracije kalijuma u serumu.
Iako se veruje da je primarni mehanizam kojim lizinopril snižava krvni pritisak supresija renin-angiotenzin- aldosteronskog sistema, on snižava krvni pritisak čak i kod pacijenata s hipertenzijom koju prati nizak nivo renina. ACE je identičan kininazi II, enzimu koji razgrađuje bradikinin. Još nije rasvetljeno igraju li povišeni nivoi bradikinina, snažnog vazodilatatornog peptida, ulogu u terapeutskim dejstvima lizinoprila.
Efekt lizinoprila na mortalitet i morbiditet kod srčane insuficijencije ispitivan je poređenjem visoke doze (32,5 mg ili 35 mg, jedanput na dan) s niskom dozom (2,5 mg ili 5 mg, jedanput na dan). U ispitivanju s 3164 uključena pacijenta, uz prosek praćenja od 46 meseci za preživele pacijente, primena visoke doze lizinoprila je dala smanjenje rizika od 12% kod kombinovanovane krajnje tačke smrtnosti svih slučajeva i hospitalizacije svih slučajeva (p=0,002) i 8% smanjenja rizika kod smrtnosti svih slučajeva i kardiovaskularne hospitalizacije (p=0,036) u poređenju sa malom dozom. Zapaženo je smanjenje rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka (8%; p = 0,128) i od smrti zbog kardiovaskularnog uzroka (10%; p = 0,073). U post-hoc analizi, broj hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, smanjen je za 24% (p=0,002) u pacijenata lečenih s visokom dozom lizinoprila, u poređenju s lečenjem s niskom dozom. Pozitivni efekti na simptome bolesti bili su slični kod pacijenata lečenih s visokom i s niskom dozom lizinoprila.
Rezultati ispitivanja pokazali su da je ukupan profil neželjenih dejstava, kod pacijenata lečenih s visokom ili niskom dozom lizinoprila bio sličan, u odnosu i na prirodu i na broj neželjenih dejstava. Predvidljivi događaji koji su posledica inhibicije ACE, kao što su hipotenzija ili promene renalne funkcije, mogli su se rešiti i retko su doveli do prekida primene leka. Kašalj se javljao manje često kod pacijenata lečenih s visokom dozom lizinoprila, u poređenju s niskom dozom.
U ispitivanju GISSI-3, u kojem je korišten 2x2 faktorski dizajn za poređenje lizinoprila i gliceril trinitrata, primenjenih samostalno ili u kombinaciji, tokom 6 nedelja, u odnosu na kontrolu, u 19,394 pacijenata koji su započeli s lečenjem u roku od 24 sata od akutnog infarkta miokarda, lizinopril je izazvao statistički značajno smanjenje rizika od smrti od 11% u poređenju s kontrolnom grupom (2p=0,03). Smanjenje rizika s gliceril trinitratom nije bilo značajno, ali je kombinacija lizinoprila i gliceril trinitrata dovela do značajnog smanjenja rizika od smrti od 17% u odnosu na kontrolnu grupu (2p=0,02). U podgrupama starijih pacijenata (dob > 70 godina) i žena, prethodno klasifikovanim kao pacijenti s visokim rizikom od smrti, značajna korist je primećena za kombinovanu krajnju tačku smrtnosti i srčanu funkciju. Kombinovani parametar efikasnosti za sve pacijente, kao i za visokorizične podgrupe nakon 6 meseci, takođe je pokazao značajne pozitivne efekte za pacijente lečene s lizinoprilom ili s lizinoprilom i gliceril trinitratom u toku 6 nedelja, što ukazuje na preventivni efekat lizinoprila. Kako se i može očekivati od svakog vazodilatatornog leka, lečenje s lizinoprilom bilo je povezano s povećanom incidencijom hipotenzije i poremećaja renalne funkcije, ali nije praćeno proporcionalnim povećanjem mortaliteta.
U dvostruko slepom, randomiziranom, multicentričnom ispitivanju, u kojem se lizinopril upoređivao s blokatorom kalcijumovog kanala, kod 335 hipertenzivnih pacijenata s dijabetesom tipa 2 i početnim stadijem nefropatije obeleženim mikroalbuminurijom, primena lizinoprila u dozi 10 mg do 20 mg, jedanput na dan, tokom 12 meseci smanjila je sistolni/dijastolni krvni pritisak za 13/10 mmHg, a stopu izlučivanja albumina u urinu za 40%. U poređenju s blokatorom kalcijumovog kanala, koji je doveo do sličnog sniženja krvnog pritiska, pacijenti lečeni s lizinoprilom imali su značajno veće smanjenje stope izlučivanja albumina u urinu, što dokazuje da je inhibitorno delovanje lizinoprila na ACE, uz efekat na sniženje krvnog pritiska, direktnim mehanizmom
delovanja na bubrežnim tkivima, smanjilo i mikroalbuminuriju.
Lečenje s lizinoprilom ne utiče na kontrolu glikemije, što pokazuje nedostatak značajnih efekata na nivoe glikolizovanog hemoglobina (HbA1c).
U kliničkom ispitivanju sa 115 uključenih pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od 6 do 16 godina, pacijenti telesne težine manje od 50 kg dobijali su 0,625 mg, 2,5 mg ili 20 mg lizinoprila, jedanput na dan, a pacijenti telesne težine 50 kg ili više dobijali su 1,25 mg, 5 mg ili 40 mg lizinoprila, jedanput na dan. Nakon 2 nedelje lečenja, lizinopril primenjen jedanput na dan, smanjio je krvni pritisak proporcionalno dozi, uz konzistentan antihipertenzivni efekat dokazan pri dozama većim od 1,25 mg.
Ovaj efekat potvrđen je i u fazi ukidanja leka, kad je dijastolni krvni pritisak narastao za oko 9 mmHg više kod pacijenata randomiziranih da primaju placebo, nego kod pacijenata randomiziranih da nastave lečenje srednjim i visokim dozama lizinoprila. Dozno-zavisno antihipertenzivno dejstvo lizinoprila je postojano u nekoliko demografskih podgrupa: starost, Taner faza, pol, i rasa.
Farmakokinetika
Resorpcija
Nakon oralne primene lizinoprila, maksimalna koncentracija leka u serumu postiže se za oko 7 sati, iako postoji tendencija ka malom odlaganju vremena za postizanje maksimalne koncentracije u serumu, kod pacijenata s akutnim infarktom miokarda. Na temelju količina nađenih u urinu, procenjuje se da srednji omer apsorpcije lizinoprila iznosi oko 25%, a varijacije između pacijenata kreću se od 6-60%, u ispitivanom rasponu doza (5-80 mg). Apsolutna bioraspoloživost je manja za oko 16% kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Hrana ne utiče na resorpciju lizinoprila.Distribucija
Lizinopril se ne vezuje za druge serumske proteine, osim za cirkulatorni angiotenzin-konvertujući enzim. Studije na pacovima pokazuju da lizinopril slabo prolazi krvno-moždanu barijeru.Eliminacija
Lizinopril se ne metaboliše, a izlučuje se potpuno nepromenjen u urinu. Kod ponovljenog doziranja lizinopril ima efektivno poluvreme akumulacije od 12,6 sati. Klirens lizinoprila kod zdravih osoba iznosi oko 50 ml/min. Serumske koncentracije snižavaju se uz produženu terminalnu fazu, što ne doprinosi akumulaciji leka. Ta terminalna faza verovatno odražava zasićeno vezanje za ACE, i nije proporcionalna dozi.Oštećenje jetre
Poremećaj jetrene funkcije kod pacijenata s cirozom, doveo je do smanjene resorpcije lizinoprila (za oko 30%,
prema količini nađenoj u urinu), te do povećane izloženosti leku (za oko 50%) u poređenju sa zdravim osobama, a sve usled smanjenog klirensa.Renalno oštećenje
Poremećena renalna funkcija umanjuje eliminaciju lizinoprila, obzirom da se on iz organizma izlučuje putem bubrega. Međutim, to smanjenje postaje klinički značajno samo ako je brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min. Kod blagog do umerenog oštećenja bubrega (klirens kreatinina 30-80 ml/min) srednji AUC povećan je za samo 13%, dok je kod teškog oštećenja bubrega (klirens kreatinina 5-30 ml/min) opaženo povećanje srednjeg AUC-a za 4,5 puta.
Lizinopril se može odstraniti iz organizma dijalizom. Tokom 4 sata hemodijalize plazmatske, koncentracije lizinoprila smanjenje su u proseku za 60%, uz dijalizni klirens između 40 i 55 ml/min.Srčana insuficijencija
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu u poređenju sa zdravim osobama (AUC u proseku povećan za 125%), dok sudeći prema količini lizinoprila nađenoj u urinu, resorpcija je smanjena za oko 16%, u poređenju sa zdravim osobama.Deca
Farmakokinetički profil lizinoprila je ispitivan na 29-oro dece, uzrasta između 6 i 16 godina, i klirensom kreatinina većim od 30 ml/min. Nakon doza od 0,1 do 0,2 mg/kg, maksimalna koncentracija leka u plazmi postignuta je za 6 sati, a stepen resorpcije iznosio je oko 28% (izračunato na osnovu urinarnog izlučivanja lizinoprila). Ove vrednosti su slične kao i kod odraslih.
Vrednosti AUC i Cmax kod dece u ovoj studiji bile su u skladu sa onim vrednostima koje su ispitivane kod odraslih.Starije osobe
Starije osobe imaju više nivoe lizinoprila u krvi i veće vrednosti AUC-a (za oko 60%), u poređenju s mlađim osobama.
Нема коментара:
Постави коментар