Terapijske indikacije
Odrasli i stariji
Lek Diclofenac Duo ublažava bol i zapaljenje u širokom spektru stanja, uključujući:
artritična stanja: reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozirajući spondilitis i akutni giht
akutne mišićno-skeletne poremećaje kao što su: periartritis (na primer adhezivni kapsulitis ramena), tendinitis, tendosinovitis, burzitis
druga bolna stanja koja nastaju kao posledica trauma, uključujući prelome, bol u donjem delu leđa, istegnuća, uganuća, iščašenja, ortopedske, stomatološke i druge manje hirurške intervencije.
Lek Diclofenac Duo nije podesan za upotrebu kod dece.
Doziranje i način primene
Rizik od neželjenih reakcija se može svesti na minimum korišćenjem najmanje moguće efikasne terapijske doze u što kraćem vremenskom periodu (videti odeljak 4.4).
Za oralnu primenu.Doziranje kod odraslih
Jedna kapsula, jednom do dva puta dnevno. Progutati celu kapsulu sa dosta tečnosti, poželjno u vreme obroka. Maksimalna preporučena dnevna doza diklofenaka je 150 mg.Posebne populacije Stariji pacijenti
Iako farmakokinetika diklofenaka kod starijih pacijenata nije izmenjena u klinički značajnom obimu, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) treba primenjivati sa posebnom pažnjom kod ovih pacijenata, koji su podložniji neželjenim reakcijama u odnosu na opštu populaciju. Posebno se preporučuje primena najniže efektivne doze kod
iscrpljenih starijih pacijenata ili onih sa malom telesnom masom (videti odeljak 4.4). Tokom primene NSAIL terapije neophodno je pratiti pacijente zbog moguće pojave gastrointestinalnog krvarenja.Oslabljena funkcija bubrega
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3). Nisu sprovedene posebne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, tako da se ne mogu dati preporuke za doziranje kod ovih pacijenata. Potreban je oprez prilikom primene diklofenaka kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4).Oslabljena funkcija jetre
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Nisu sprovedene posebne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, tako da se ne mogu dati preporuke za doziranje kod ovih pacijenata. Potreban je oprez prilikom primene diklofenaka kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).Pedijatrijska populacija
Lek Diclofenac Duo nije podesan za upotrebu kod dece.
Kontraindikacije
preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci leka
aktivni ulkus želuca ili creva, gastrointestinalno krvarenje ili perforacija
pozitivni anamnestički podaci o ranijem gastrointestinalnom krvarenju ili perforaciji, koji su bili povezani sa primenom diklofenaka ili drugih NSAIL
aktivan ili rekurentni peptički ulkus/hemoragija u anamnezi (dve ili više dokazanih epizoda ulceracije ili krvarenja)
poslednji trimestar trudnoće (videti odeljak 4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja)
teška insuficijencija jetre, bubrega i srca (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
kod pacijenata kod kojih usled primene ibuprofena, acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL dolazi do reakcija preosetljivosti (npr. do pogoršanja napada astme, angioedema, urtikarije ili akutnog rinitisa)
potvrđena kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest.
Posebna upozorenja
Opšta upozorenja:
Neželjena dejstva mogu da se svedu na najmanju moguću meru ako se za kontrolu simptoma koristi najmanja efektivna doza, tokom najkraćeg mogućeg perioda (videti odeljak 4.2 i Gastointestinalne i kardiovaskularne rizike opisane ispod).
Treba izbegavati istovremenu upotrebu leka Diclofenac Duo sa drugim lekovima iz grupe NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer ne postoje dokazi o sinergizmu njihovog dejstva, a pri tome postoji potencijalna opasnost od pojave dodatnih neželjenih efekata (videti odeljak 4.5 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Na osnovu medicinskih podataka savetuje se oprez kod starije populacije. Konkretno, preporučuje se primena
najniže efektivne doze kod iscrpljenih starijih pacijenata ili onih sa malom telesnom masom (videti odeljak 4.2. Doziranje i način primene).
Kao i sa drugim nesteroidnim antiinflamatornim lekovima i sa diklofenakom se mogu javiti alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, i bez prethodnog izlaganja ovom leku (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva).
U slučaju infektivnih bolesti moramo imati u vidu antiinflamatorno i antipiretičko dejstvo diklofenaka jer može da prikrije znake tih bolesti.Delovanje na gastrointestinalni trakt:
Kod terapije svim lekovima iz grupe NSAIL može doći do pojave gastrointestinalnog krvarenja (hematemeza, melena) ulceracija ili perforacija koje mogu biti fatalne. Ova neželjena dejstva mogu da nastanu u bilo koje vreme sa ili bez upozoravajućih simptoma i kod pacijenata koji ranije nisu imali slične simptome. Njihove posledice su ozbiljnije kod starijih pacijenata. Ukoliko dođe do pojave ovih neželjenih dejstava, dalja primena leka se obustavlja.
Kod primene svih lekova iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak, obavezno je pažljivo kontrolisanje pacijenata sa simptomima koji su indikativni za gastrointestinalne poremećaje, sa anamnezom koja ukazuje na ulceraciju u želucu ili crevima, krvarenje ili perforaciju (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva). Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije i perforacije je veći sa povećanjem doze NSAIL, zatim kod pacijenata sa anamnezom ulkusa, naročito ukoliko je bila komplikovana hemoragijom ili perforacijom.
Kod starijih pacijenata je povećana učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija na NSAIL, naročito gastrointestinalnih krvarenja i perforacija koje mogu da budu fatalne (videti odeljak 4.2. Doziranje i način primene).
U cilju smanjenja rizika od gastrointestinalne toksičnosti kod pacijenata koji u anamnezi imaju ulkus, naročito ukoliko je komplikovan hemoragijom ili perforacijom, kao i kod starijih pacijenata, lečenje se počinje i održava primenom najmanje efektivne doze diklofenaka.
Isto tako, kod ove grupe pacijenata, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju male doze acetilsalicilne kiseline ili druge lekove koji povećavaju rizik od gastrointestinalnih poremećaja (videti odeljak 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija), treba razmotriti istovremenu primenu protektivnih lekova (npr. inhibitora protonske pumpe ili misoprostola).
Pacijenti sa istorijom gastrointestinalnih poremećaja, posebno ako su stariji, treba da prijave bilo koji neuobičajeni abdominalni simptom (naročito gastrointestinalno krvarenje).
Savetuje se oprez u lečenju pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu da povećaju rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što su kortikosteroidi za sistemsku primenu, antikoagulansi kao što je varfarin, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili antitrombocitni agensi kao što je aspirin (videti odeljak 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Obavezno je pažljivo kontrolisanje pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili sa Kronovom bolešću, jer može da dođe do egzacerbacije bolesti (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva).Delovanje na jetru:
Preporučuje se redovno praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer može doći do egzacerbacije osnovne bolesti.
U toku primene NSAIL uključujući diklofenak, moguće je povećanje vrednosti jednog ili više enzima jetre. U toku dugotrajne terapije diklofenakom preporučuje se kontrola parametara funkcije jetre kao mera predostrožnosti.
Ukoliko perzistiraju poremećene vrednosti testova funkcije jetre, ako se razviju klinički znaci i simptomi bolesti jetre ili ako se pojave neke druge manifestacije (eozinofilija, osip), treba prekinuti sa primenom leka Diclofenac Duo.
U toku terapije diklofenakom moguć je nastanak hepatitisa i to bez prodromalnih simptoma.
Opreznost je potrebna kod pacijenata sa hepatičkom porfirijom, jer je diklofenak potencijalni “okidač” za egzacerbaciju bolesti.Delovanje na bubrege:
S obzirom na to da lekovi iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak, mogu da dovedu do retencije tečnosti i edema, posebna opreznost je neophodna kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega, kod pacijenata sa hipertenzijom, kod starijih osoba, kod pacijenata koji istovremeno dobijaju diuretike ili neke druge lekove koji znatno utiču na funkciju bubrega, kod pacijenata pre ili u toku oporavka od većih hirurških zahvata (videti odeljak
4.3. Kontraindikacije). Kao posebna mera predostrožnosti, u ovakvim slučajevima se preporučuje praćenje parametara funkcije bubrega. Prekidanje terapije diklofenakom je obično praćeno oporavkom funkcije bubrega.Delovanje na kožu:
Veoma retko su zabeležene ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile i fatalne, povezane sa upotrebom lekova iz grupe NSAIL, uključujući diklofenak, kao što su eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva). Uočeno je da kod pacijenata postoji veći rizik od ovih reakcija u ranijem toku terapije. U većini slučajeva pojava ovih reakcija se desila u toku prvog meseca terapije. Terapiju lekom Diclofenac Duo treba prekinuti čim se pojave prvi znaci osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo koji drugi znaci preosetljivosti.Sistemski lupus eritematozus (SLE) i mešoviti poremećaji vezivnog tkiva:
Kod pacijenata sa SLE i mešovitim poremećajem vezivnog tkiva može biti povećan rizik od aseptičnog meningitisa (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva).Delovanje na kardiovaskularni i cerebrovaskularni sistem:
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za pojavu kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) bi trebalo da primenjuju diklofenak tek nakon pažljive procene od strane lekara. S obzirom da rizik za pojavu kardiovaskularnih događaja raste sa povećanjem doze i sa dužinom trajanja terapije, neophodno je da terapija traje što kraće uz primenu najmanje efektivne dnevne doze. Potrebno je periodično proceniti potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom kao i odgovor na nju.
Neophodno je odgovarajuće praćenje i savetovanje pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, zato što su zabeleženi slučajevi zadržavanja tečnosti i edema, povezani sa terapijom lekovima iz grupe NSAIL, uključujući diklofenak.
Klinička istraživanja i epidemiološki podaci ukazuju na to da upotreba diklofenaka, naročito pri visokim dozama (150 mg dnevno) i kod dugotrajne terapije, može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih trombocitnih događaja (na primer infarkt miokarda ili moždani udar).
Pacijenti kod kojih hipertenzija nije pod kontrolom, oni sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, ishemijskom bolešću srca, perifernim arterijskim oboljenjima i/ili cerebrovaskularnim oboljenjima, mogu da koriste ovaj lek nakon pažljive procene od strane lekara.Uticaj na krv i linfni sistem
Preporučuje se kontrola krvne slike u toku dugotrajne primene diklofenaka, kao i kod drugih lekova iz grupe NSAIL.
Diklofenak može reverzibilno da inhibiše agregaciju trombocita (videti antikoagulanse u odeljku 4.5 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Pacijente sa oštećenom hemostazom, hemoragičnom dijatezom ili hematološkim poremećajima treba pažljivo pratiti.Pacijenti sa astmom:
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, oticanjem sluznice nosa (npr. nazalni polipi, hronične opstruktivne bolesti pluća ili hronične infekcije respiratornog trakta (naročito povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), učestalije su reakcije poput egzacerbacije astme (tzv. astma intolerancije na analgetike), Quincke-ov edem ili urtikarija. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje naročita opreznost (spremnost na urgentno reagovanje). Ovo se odnosi i na pacijente koji su alergični na druge supstance što se manifestuje kožnim reakcijama, svrabom ili urtikarijom.
Kao i drugi lekovi koji inhibiraju aktivnost prostaglandin sintetaze, diklofenak-natrijum i drugi lekovi iz grupe NSAIL mogu da ubrzaju pojavu bronhospazma kada se primenjuju kod pacijenata koji pate od bronhijalne astme ili su je imali tokom istorije bolesti.Plodnost kod žena:
Upotreba leka Diclofenac Duo može da umanji plodnost kod žena i ne preporučuje se njegova primena kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća da zatrudne ili ispituju neplodnost, treba razmotriti ukidanje leka Diclofenac Duo.
Interakcije
Sledeće interakcije su zabeležene pri primeni diklofenaka. Potreban je oprez kod pacijenata koji su na terapiji bilo kojim od sledećih lekova:
Litijum: Kod istovremene primene, diklofenak može da uzrokuje porast koncentracije litijuma u plazmi. Zbog toga se preporučuje redovno praćenje koncentracija litijuma u serumu.
Digoksin: Kod istovremene primene, diklofenak može da prouzrokuje porast koncentracije digoksina u plazmi. Zbog toga se preporučuje redovno praćenje koncentracija digoksina u serumu.
Diuretici i antihipertenzivni lekovi: Kao i ostali NSAIL i diklofenak istovremeno primenjen sa diureticima ili antihipertenzivima (npr. beta-blokatori, ACE inhibitori) može da smanji njihovo antihipertenzivno dejstvo zbog inhibicije sinteze vazodilatatornih prostaglandina.
Stoga ovakvu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, pogotovo kod starijih pacijenata koji zahtevaju i periodičnu kontrolu krvnog pritiska. Pažnju treba usmeriti na hidriranost pacijenata i na njihovu bubrežnu funkciju, naročito kod istovremene primene diklofenaka sa diureticima i ACE inhibitorima zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.
Lekovi koji izazivaju hiperkalijemiju: Istovremena primena sa diureticima koji štede kalijum može biti udružena sa povišenim nivoom kalijuma u serumu, te je stoga neophodna češća kontrola (videti odeljak 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Oralni antikoagulansi i antitrombocitni lekovi: Neophodan je oprez pošto istovremena terapija može povećati rizik
od krvarenja (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza). Iako klinička ispitivanja ne ukazuju da diklofenak utiče na antikoagulantni efekat, prijavljeni su pojedinačni slučajevi kod kojih je istovremena primena dikofenaka i antikoagulantnih lekova povećala rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza). Neophodno je pažljivo praćenje ovih pacijenata kako bi se utvrdilo da li postoji potreba za promenama u doziranju antikoagulantnih lekova. Kao i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi i diklofenak u visokim dozama može reverzibilno da inhibira agregaciju trombocita.
Drugi NSAIL uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 i kortikosteroidi: Istovremena primena diklofenaka i drugih sistemskih NSAIL ili kortikosterioida može da poveća rizik od gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije. Potrebno je izbegavati istovremenu upotrebu dva ili više lekova iz grupe NSAIL (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI):Istovremena primena SSRI i diklofenaka može da poveća rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza).
Oralni antidijabetici: Kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se primenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi pojave hiperglikemije i hipoglikemije kod istovremene primene oralnih antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu oralnih antidijabetika. Preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi kod istovremene primene ovih lekova.
Metotreksat: Diklofenak može da inhibira tubularni bubrežni klirens metotreksata i na taj način poveća njegovu koncentraciju. Potreban je oprez kada se NSAIL, uključujući diklofenak, primenjuju manje od 24 sata pre primene metotreksata, pošto može doći do povećanja koncentracije metotreksata i toksičnog dejstva. Zabeleženi su slučajevi ozbiljne toksičnosti kada su metotreksat i lekovi iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak, davani u razmaku kraćem od 24 sata. Ova interakcija je posredovana akumulacijom metotreksata usled oštećenja renalne funkcije u prisustvu NSAIL.
Ciklosporin: Diklofenak, kao i ostali NSAIL, može da poveća nefrotoksičnost ciklosporina putem uticaja na renalne prostaglandine. Zbog toga ga je potrebno primenjivati u nižim dozama u odnosu na doze koje primaju pacijenti koji nisu na terapiji ciklosporinom.
Takrolimus: Moguć je porast rizika od nefrotoksičnosti kod istovremene primene NSAIL sa takrolimusom. Ovo može biti posredovano bubrežnim antiprostaglandinskim efektom lekova iz grupe NSAIL i inhibitora kalcineurina.
Hinolonski antibakterijski lekovi: Mogu se javiti konvulzije koje su posledica interakcije između NSAIL i hinolonskih antibiotika. Konvulzije mogu da se jave kod pacijenata sa ili bez prethodnih epileptičkih napada ili konvulzija. Preporučuje se oprez prilikom primene hinolonskih antibiotika kod pacijenata koji su na terapiji NSAIL.
Fenitoin: Kod istovremene primene fenitoina i diklofenaka preporučuje se praćenje nivoa fenitoina u plazmi, zbog očekivanog povećanja izloženosti fenitoinu.
Holestipol i holestiramin: Ovi lekovi mogu da indukuju odlaganje ili smanjenje resorpcije diklofenaka, te se preporučuje primena diklofenaka 1 sat pre ili 4-6 sati nakon primene ovih lekova.
Srčani glikozidi. Istovremena primena srčanih glikozida i NSAIL kod pacijenta može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije, redukcije GFR i povećanja nivoa glikozida u plazmi.
Mifepriston: NSAIL ne treba da se koriste 8-12 dana nakon primene mifepristona, jer mogu da smanje njegovo dejstvo.
Snažni CYP2C9 inhibitori: Preporučuje se oprez u slučaju kada se istovremeno propisuju diklofenak i snažni CYP2C9 inhibitori (kao što je vorikonazol), što može dovesti do značajnog porasta plazma koncentracije i izloženosti diklofenaku usled inhibicije metabolizma diklofenaka.
Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću i/ili na embriofetalni razvoj. Rezultati epidemioloških studija ukazuju na povećan rizik od pobačaja, kao i od srčanih malformacija i gastroshize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od nastanka srčanih malformacija koji je inače manji od 1% bio je povišen do 1,5%.
Rizik se povećava sa dozom i dužinom trajanja terapije. Primena inhibitora sinteze prostaglandina kod eksperimentalnih životinja je rezultirala povećanim pre i postimplantacionim gubitkom i embriofetalnim letalitetom.
Osim toga, povećana incidenca različitih malformacija uključujući kardiovaskularne, zabeležena je pri primeni inhibitora sinteze prostaglandina kod eksperimentalnih životinja tokom organogeneze. Ukoliko se diklofenak primenjuje kod žene koja pokušava da zatrudni ili u toku prvog trimestra trudnoće, trebalo bi upotrebiti najnižu efektivnu dozu i trajanje terapije ograničiti na najkraći mogući period.
U toku trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu dovesti do:
kardiopulmonalne toksičnosti kod ploda (prevremeno zatvaranje ductus arteriosus-a i plućna hipertenzija)
bubrežne disfunkcije koja može da progredira ka insuficijenciji bubrega sa oligohidroamnionom.
Moguće je produženo vreme krvarenja, kako kod majke tako i kod novorođenčeta, a zbog uticaja na agregaciju trombocita do čega može da dođe čak i nakon primene veoma niskih doza.
Početak porođaja može biti odložen, a trajanje produženo zbog inhibicije kontrakcije uterusa. Diclofenac Duo je kontraindikovan u trećem trimestru trudnoće.Dojenje
Kao i drugi NSAIL, diklofenak se u malim količinama izlučuje u mleko dojilje. Da bi se izbegla neželjena dejstva na novorođenče, ne preporučuje se primena diklofenaka u toku dojenja (videti odeljak 5.2. Farmakokinetički podaci).Plodnost kod žena
Kao i drugi NSAIL, upotreba diklofenaka može da umanji plodnost kod žena i ne preporučuje se njegova primena kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća da zatrudne ili ispituju neplodnost, treba razmotriti ukidanje leka Diclofenac Duo (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza).
Upravljanje vozilom
Pacijenti kod kojih se tokom terapije diklofenakom pojave smetnje vida, nesvestica, vrtoglavica, pospanost i/ili druga neželjena dejstva na centralni nervni sistem, zamor, ne treba da upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.
Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom kratkotrajne ili dugotrajne terapije diklofenakom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:
veoma često (≥ 1/10 pacijenata),
često (≥ 1/100 do < 1/10 pacijenata),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100 pacijenata),
- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000 pacijenata),
veoma retko (< 1/10000 pacijenata),
nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
Veoma retko: trombocitopenija, leukopenija, anemija (uključujući hemolitičku i aplastičnu anemiju), agranulocitozaImunološki poremećaji
Retko: reakcija preosetljivosti, anafilaktične i anafilaktoidne reakcije (uključujući hipotenziju i šok)
Veoma retko: angioneurotski edem (uključujući edem lica)Psihijatrijski poremećaji:
Veoma retko: dezorijentisanost, depresija, nesanica, noćne more, iritabilnost, psihotične reakcije
Poremećaji nervnog sistema: Često: glavobolja, nesvestica Retko: pospanost, zamor
Veoma retko: parestezija, poremećaj pamćenja, konvulzije, anksioznost, tremor, aseptični meningitis, poremećaj čula ukusa, cerebrovaskularni akcident
Nepoznato: konfuznost, halucinacije, poremećaj senzacija, malaksalostPoremećaji na nivou oka:
Veoma retko: poremećaji vida (zamućen vid, diplopija)
Nepoznato: optički neuritisPoremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu:
Često: vrtoglavica
Veoma retko: tinitus, oštećen sluhKardiološki poremećaji:
Veoma retko: palpitacije, bol u grudima, srčana insuficijencija, infarkt miokardaVaskularni poremećaji:
Veoma retko: hipertenzija, hipotenzija, vaskulitisRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Retko: astma (uključujući dispneju)
Veoma retko: pneumonitisGastrointestinalni poremećaji:
Često: mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, abdominalni bol, nadimanje, anoreksija
Retko:gastritis, gastrointestinalno krvarenje, hematemeza, krvava dijareja, melena, gastrointestinalni ulkusi sa krvarenjem ili perforacijom ili bez njih (u nekim slučajevima fatalni, naročito kod starijih osoba)
Veoma retko: kolitis (uključujući hemoragični kolitis i pogoršanje ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti), zatvor, stomatitis (uključujući ulcerozni stomatitis), glositis, ezofagealne lezije, formiranje struktura sličnih dijafragmi u crevima, pankreatitisHepatobilijarni poremećaji:
Često: porast vrednosti transaminaza u serumu
Retko: hepatitis, žutica, poremećaji funkcije jetre
Veoma retko: fulminantni hepatitis, nekroza jetre, insuficijencija jetrePoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Često: osip
Retko: urtikarija
Veoma retko: bulozne erupcije, ekcem, eritem, multiformni eritem, Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyell´s syndrome), eksfolijativni dermatitis, opadanje kose, reakcije fotosenzitivnosti, purpura uključujući i alergijsku purpuru, pruritusPoremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Veoma retko: akutna bubrežna insuficijencija, hematurija, proteinurija, nefrotski sindrom, intersticijalni nefritis, bubrežna papilarna nekrozaOpšti poremećaji i promene na mestu primene:
Retko: edemPoremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki:
Veoma retko: impotencija.
Podaci iz kliničkih ispitivanja i epidemioloških istraživanja ukazuju na povećan rizik pojave arterijskih
trombotičkih događaja (infarkt miokarda ili moždani udar) u vezi sa primenom diklofenaka, posebno u visokim dozama (150 mg dnevno) u dužem vremenskom periodu (videti odeljak 4.3. i 4.4).Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Simptomi
Ne postoji tipična klinička slika predoziranja diklofenakom. Može se javiti glavobolja, mučnina, povraćanje, bol u epigastrijumu, gastrointestinalna hemoragija, dijareja, nesvestica, dezorjentisanost,uznemirenost, koma, pospanost, tinitus, gubitak svesti ili konvulzije. Kod značajnog trovanja, mogu nastati akutna bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije jetre.Terapijske mere
Tretman akutnog trovanja lekovima iz grupe NSAIL, uključujući diklofenak, sastoji se od suportivnih mera i simptomatske terapije. Suportivne mere i simptomatsko lečenje treba primeniti onda kada postoje komplikacije kao što su hipotenzija, bubrežna insuficijencija, konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i respiratorna depresija.
Posebne mere kao što su forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija verovatno ne omogućavaju eliminaciju NSAIL uključujući diklofenak, zbog njihovog vezivanja za proteine plazme i brzog metabolizma.
Nakon uzimanja potencijalno toksične doze treba razmotriti upotrebu aktivnog uglja, a nakon unošenja doza koje su potencijalno opasne po život potrebno je uraditi lavažu želuca.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni lekovi ATC kod: M01AB05 Mehanizam dejstva:
Diklofenak je nesteroidni lek sa analgetskim i antiinflamatornim dejstvom. Inhibira prostaglandin-sintetazu (ciklooksigenazu).
Diklofenak-natrijum in vitro ne suprimira biosintezu proteoglikana u hrskavici u koncentracijama ekvivalentnim koncentracijama koje se postižu kod ljudi.
Farmakokinetika
Resorpcija
Nakon oralne primene diklofenak-natrijum se brzo resorbuje. Nakon brzog prolaska kroz želudac, gastrorezistentne pelete koje ulaze u sastav kapsule obezbeđuju trenutnu raspoloživost aktivne supstance u krvotoku. Pelete sa produženim oslobađanjem koje ulaze u sastav kapsule omogućavaju odloženo oslobađanje aktivne supstance. Maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu, u zavisnosti od vremena prolaska kroz želudac, nakon 1-16 sati, u proseku nakon 2-3 sata.
Hrana ne utiče na resorpciju leka.Bioraspoloživost
Sistemska raspoloživost diklofenaka iz ove formulacije iznosi oko 82% od one koja se postiže primenom iste doze gastrorezistentnih tableta (verovatno usled metabolizma prvog prolaza). Usled sporijeg oslobađanja aktivne supstance, maksimalne koncentracije u plazmi su niže u odnosu na istu dozu gastrorezistentnih tableta.
Farmakokinetika leka se ne menja pri ponovljenoj primeni. Akumulacija leka se ne pojavljuje ukoliko se poštuje dozni interval.Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme iznosi 99,7%, najviše za albumin (99,4%).
Diklofenak ulazi u sinovijalnu tečnost gde se maksimalne koncentracije postižu 2 do 4 sata nakon postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi. Prividno poluvreme eliminacije iz sinovijalne tečnosti iznosi 3-6 sati. Dva sata nakon postizanja maksimalnih vrednosti u plazmi, koncentracije aktivne supstance su već više u sinovijalnoj tečnosti nego u plazmi i ostaju više u periodu do 12 sati.
Diklofenak je detektovan u niskim koncentracijama (100 ng/mL) u mleku kod jedne dojilje. Procenjena količina leka uneta u organizam odojčeta je ekvivalentna dozi od 0,03 mg/kg/dan (videti odeljak 4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja).Metabolizam
Biotransformacija diklofenaka se delom odvija glukuronidacijom intaktnog molekula, a pretežno pojedinačnom i višestrukom hidroksilacijom i metoksilacijom, što daje nekoliko fenolnih metabolita, od kojih se većina konvertuje u konjugate glukuronida. Dva fenolna metabolita su biološki aktivna ali u mnogo manjem stepenu nego diklofenak.Eliminacija
Ukupni sistemski klirens diklofenaka iz plazme iznosi 263 ± 56 mL/min. Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je 1-2 sata. Četiri metabolita, uključujući dva aktivna, takođe imaju kratka poluvremena eliminacije, između 1 i 3 sata.
Oko 60% primenjene doze izlučuje se urinom u obliku konjugata glukuronida intaktnog molekula i u obliku metabolita, od kojih se većina takođe konvertuje u konjugate glukuronida. Manje od 1%
se izluči u nepromenjenom obliku. Ostatak doze se eliminiše u obliku metabolita putem žuči i fecesa.Karakteristike u posebnim grupama pacijenata
Stariji
Nisu zapažene relevantne razlike u resorpciji, metabolizmu ili izlučivanju diklofenaka koje bi bile zavisne od životne dobi, sa izuzetkom nalaza da je kod pet starijih pacijenata i.v. infuzija tokom 15 minuta dovela do 50% viših koncentracija od očekivanih za mlade zdrave ispitanike.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Na osnovu kinetike pojedinačne doze pri primeni uobičajenog doziranja ne može da se očekuje akumulacija neizmenjene aktivne supstance kod pacijenata koji boluju od oštećenja bubrega. Pri klirensu kreatinina manjem od 10 mL/min, izračunate ravnotežne vrednosti u plazmi hidroksi metabolita iznose oko 4 puta više nego kod normalnih osoba. Međutim, metaboliti se konačno uklanjaju putem žuči.
Pacijenti sa oboljenjem jetre
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom ili nekompenzovanom cirozom, kinetika i metabolizam diklofenaka su isti kao kod pacijenata bez oboljenja jetre.
Odrasli i stariji
Lek Diclofenac Duo ublažava bol i zapaljenje u širokom spektru stanja, uključujući:
artritična stanja: reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozirajući spondilitis i akutni giht
akutne mišićno-skeletne poremećaje kao što su: periartritis (na primer adhezivni kapsulitis ramena), tendinitis, tendosinovitis, burzitis
druga bolna stanja koja nastaju kao posledica trauma, uključujući prelome, bol u donjem delu leđa, istegnuća, uganuća, iščašenja, ortopedske, stomatološke i druge manje hirurške intervencije.
Lek Diclofenac Duo nije podesan za upotrebu kod dece.
Doziranje i način primene
Rizik od neželjenih reakcija se može svesti na minimum korišćenjem najmanje moguće efikasne terapijske doze u što kraćem vremenskom periodu (videti odeljak 4.4).
Za oralnu primenu.Doziranje kod odraslih
Jedna kapsula, jednom do dva puta dnevno. Progutati celu kapsulu sa dosta tečnosti, poželjno u vreme obroka. Maksimalna preporučena dnevna doza diklofenaka je 150 mg.Posebne populacije Stariji pacijenti
Iako farmakokinetika diklofenaka kod starijih pacijenata nije izmenjena u klinički značajnom obimu, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) treba primenjivati sa posebnom pažnjom kod ovih pacijenata, koji su podložniji neželjenim reakcijama u odnosu na opštu populaciju. Posebno se preporučuje primena najniže efektivne doze kod
iscrpljenih starijih pacijenata ili onih sa malom telesnom masom (videti odeljak 4.4). Tokom primene NSAIL terapije neophodno je pratiti pacijente zbog moguće pojave gastrointestinalnog krvarenja.Oslabljena funkcija bubrega
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.3). Nisu sprovedene posebne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, tako da se ne mogu dati preporuke za doziranje kod ovih pacijenata. Potreban je oprez prilikom primene diklofenaka kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4).Oslabljena funkcija jetre
Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Nisu sprovedene posebne studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, tako da se ne mogu dati preporuke za doziranje kod ovih pacijenata. Potreban je oprez prilikom primene diklofenaka kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 4.4).Pedijatrijska populacija
Lek Diclofenac Duo nije podesan za upotrebu kod dece.
Kontraindikacije
preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci leka
aktivni ulkus želuca ili creva, gastrointestinalno krvarenje ili perforacija
pozitivni anamnestički podaci o ranijem gastrointestinalnom krvarenju ili perforaciji, koji su bili povezani sa primenom diklofenaka ili drugih NSAIL
aktivan ili rekurentni peptički ulkus/hemoragija u anamnezi (dve ili više dokazanih epizoda ulceracije ili krvarenja)
poslednji trimestar trudnoće (videti odeljak 4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja)
teška insuficijencija jetre, bubrega i srca (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
kod pacijenata kod kojih usled primene ibuprofena, acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL dolazi do reakcija preosetljivosti (npr. do pogoršanja napada astme, angioedema, urtikarije ili akutnog rinitisa)
potvrđena kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska bolest srca, bolest perifernih arterija i/ili cerebrovaskularna bolest.
Posebna upozorenja
Opšta upozorenja:
Neželjena dejstva mogu da se svedu na najmanju moguću meru ako se za kontrolu simptoma koristi najmanja efektivna doza, tokom najkraćeg mogućeg perioda (videti odeljak 4.2 i Gastointestinalne i kardiovaskularne rizike opisane ispod).
Treba izbegavati istovremenu upotrebu leka Diclofenac Duo sa drugim lekovima iz grupe NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, jer ne postoje dokazi o sinergizmu njihovog dejstva, a pri tome postoji potencijalna opasnost od pojave dodatnih neželjenih efekata (videti odeljak 4.5 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Na osnovu medicinskih podataka savetuje se oprez kod starije populacije. Konkretno, preporučuje se primena
najniže efektivne doze kod iscrpljenih starijih pacijenata ili onih sa malom telesnom masom (videti odeljak 4.2. Doziranje i način primene).
Kao i sa drugim nesteroidnim antiinflamatornim lekovima i sa diklofenakom se mogu javiti alergijske reakcije, uključujući anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije, i bez prethodnog izlaganja ovom leku (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva).
U slučaju infektivnih bolesti moramo imati u vidu antiinflamatorno i antipiretičko dejstvo diklofenaka jer može da prikrije znake tih bolesti.Delovanje na gastrointestinalni trakt:
Kod terapije svim lekovima iz grupe NSAIL može doći do pojave gastrointestinalnog krvarenja (hematemeza, melena) ulceracija ili perforacija koje mogu biti fatalne. Ova neželjena dejstva mogu da nastanu u bilo koje vreme sa ili bez upozoravajućih simptoma i kod pacijenata koji ranije nisu imali slične simptome. Njihove posledice su ozbiljnije kod starijih pacijenata. Ukoliko dođe do pojave ovih neželjenih dejstava, dalja primena leka se obustavlja.
Kod primene svih lekova iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak, obavezno je pažljivo kontrolisanje pacijenata sa simptomima koji su indikativni za gastrointestinalne poremećaje, sa anamnezom koja ukazuje na ulceraciju u želucu ili crevima, krvarenje ili perforaciju (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva). Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracije i perforacije je veći sa povećanjem doze NSAIL, zatim kod pacijenata sa anamnezom ulkusa, naročito ukoliko je bila komplikovana hemoragijom ili perforacijom.
Kod starijih pacijenata je povećana učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija na NSAIL, naročito gastrointestinalnih krvarenja i perforacija koje mogu da budu fatalne (videti odeljak 4.2. Doziranje i način primene).
U cilju smanjenja rizika od gastrointestinalne toksičnosti kod pacijenata koji u anamnezi imaju ulkus, naročito ukoliko je komplikovan hemoragijom ili perforacijom, kao i kod starijih pacijenata, lečenje se počinje i održava primenom najmanje efektivne doze diklofenaka.
Isto tako, kod ove grupe pacijenata, kao i kod pacijenata koji istovremeno primaju male doze acetilsalicilne kiseline ili druge lekove koji povećavaju rizik od gastrointestinalnih poremećaja (videti odeljak 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija), treba razmotriti istovremenu primenu protektivnih lekova (npr. inhibitora protonske pumpe ili misoprostola).
Pacijenti sa istorijom gastrointestinalnih poremećaja, posebno ako su stariji, treba da prijave bilo koji neuobičajeni abdominalni simptom (naročito gastrointestinalno krvarenje).
Savetuje se oprez u lečenju pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu da povećaju rizik od ulceracije ili krvarenja, kao što su kortikosteroidi za sistemsku primenu, antikoagulansi kao što je varfarin, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili antitrombocitni agensi kao što je aspirin (videti odeljak 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Obavezno je pažljivo kontrolisanje pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili sa Kronovom bolešću, jer može da dođe do egzacerbacije bolesti (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva).Delovanje na jetru:
Preporučuje se redovno praćenje pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, jer može doći do egzacerbacije osnovne bolesti.
U toku primene NSAIL uključujući diklofenak, moguće je povećanje vrednosti jednog ili više enzima jetre. U toku dugotrajne terapije diklofenakom preporučuje se kontrola parametara funkcije jetre kao mera predostrožnosti.
Ukoliko perzistiraju poremećene vrednosti testova funkcije jetre, ako se razviju klinički znaci i simptomi bolesti jetre ili ako se pojave neke druge manifestacije (eozinofilija, osip), treba prekinuti sa primenom leka Diclofenac Duo.
U toku terapije diklofenakom moguć je nastanak hepatitisa i to bez prodromalnih simptoma.
Opreznost je potrebna kod pacijenata sa hepatičkom porfirijom, jer je diklofenak potencijalni “okidač” za egzacerbaciju bolesti.Delovanje na bubrege:
S obzirom na to da lekovi iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak, mogu da dovedu do retencije tečnosti i edema, posebna opreznost je neophodna kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega, kod pacijenata sa hipertenzijom, kod starijih osoba, kod pacijenata koji istovremeno dobijaju diuretike ili neke druge lekove koji znatno utiču na funkciju bubrega, kod pacijenata pre ili u toku oporavka od većih hirurških zahvata (videti odeljak
4.3. Kontraindikacije). Kao posebna mera predostrožnosti, u ovakvim slučajevima se preporučuje praćenje parametara funkcije bubrega. Prekidanje terapije diklofenakom je obično praćeno oporavkom funkcije bubrega.Delovanje na kožu:
Veoma retko su zabeležene ozbiljne reakcije na koži, od kojih su neke bile i fatalne, povezane sa upotrebom lekova iz grupe NSAIL, uključujući diklofenak, kao što su eksfolijativni dermatitis, Stivens-Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva). Uočeno je da kod pacijenata postoji veći rizik od ovih reakcija u ranijem toku terapije. U većini slučajeva pojava ovih reakcija se desila u toku prvog meseca terapije. Terapiju lekom Diclofenac Duo treba prekinuti čim se pojave prvi znaci osipa na koži, mukoznih lezija ili bilo koji drugi znaci preosetljivosti.Sistemski lupus eritematozus (SLE) i mešoviti poremećaji vezivnog tkiva:
Kod pacijenata sa SLE i mešovitim poremećajem vezivnog tkiva može biti povećan rizik od aseptičnog meningitisa (videti odeljak 4.8. Neželjena dejstva).Delovanje na kardiovaskularni i cerebrovaskularni sistem:
Pacijenti sa značajnim faktorima rizika za pojavu kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) bi trebalo da primenjuju diklofenak tek nakon pažljive procene od strane lekara. S obzirom da rizik za pojavu kardiovaskularnih događaja raste sa povećanjem doze i sa dužinom trajanja terapije, neophodno je da terapija traje što kraće uz primenu najmanje efektivne dnevne doze. Potrebno je periodično proceniti potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom kao i odgovor na nju.
Neophodno je odgovarajuće praćenje i savetovanje pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom, zato što su zabeleženi slučajevi zadržavanja tečnosti i edema, povezani sa terapijom lekovima iz grupe NSAIL, uključujući diklofenak.
Klinička istraživanja i epidemiološki podaci ukazuju na to da upotreba diklofenaka, naročito pri visokim dozama (150 mg dnevno) i kod dugotrajne terapije, može biti povezana sa malim povećanjem rizika od arterijskih trombocitnih događaja (na primer infarkt miokarda ili moždani udar).
Pacijenti kod kojih hipertenzija nije pod kontrolom, oni sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, ishemijskom bolešću srca, perifernim arterijskim oboljenjima i/ili cerebrovaskularnim oboljenjima, mogu da koriste ovaj lek nakon pažljive procene od strane lekara.Uticaj na krv i linfni sistem
Preporučuje se kontrola krvne slike u toku dugotrajne primene diklofenaka, kao i kod drugih lekova iz grupe NSAIL.
Diklofenak može reverzibilno da inhibiše agregaciju trombocita (videti antikoagulanse u odeljku 4.5 Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Pacijente sa oštećenom hemostazom, hemoragičnom dijatezom ili hematološkim poremećajima treba pažljivo pratiti.Pacijenti sa astmom:
Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, oticanjem sluznice nosa (npr. nazalni polipi, hronične opstruktivne bolesti pluća ili hronične infekcije respiratornog trakta (naročito povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), učestalije su reakcije poput egzacerbacije astme (tzv. astma intolerancije na analgetike), Quincke-ov edem ili urtikarija. Stoga se kod ovih pacijenata preporučuje naročita opreznost (spremnost na urgentno reagovanje). Ovo se odnosi i na pacijente koji su alergični na druge supstance što se manifestuje kožnim reakcijama, svrabom ili urtikarijom.
Kao i drugi lekovi koji inhibiraju aktivnost prostaglandin sintetaze, diklofenak-natrijum i drugi lekovi iz grupe NSAIL mogu da ubrzaju pojavu bronhospazma kada se primenjuju kod pacijenata koji pate od bronhijalne astme ili su je imali tokom istorije bolesti.Plodnost kod žena:
Upotreba leka Diclofenac Duo može da umanji plodnost kod žena i ne preporučuje se njegova primena kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća da zatrudne ili ispituju neplodnost, treba razmotriti ukidanje leka Diclofenac Duo.
Interakcije
Sledeće interakcije su zabeležene pri primeni diklofenaka. Potreban je oprez kod pacijenata koji su na terapiji bilo kojim od sledećih lekova:
Litijum: Kod istovremene primene, diklofenak može da uzrokuje porast koncentracije litijuma u plazmi. Zbog toga se preporučuje redovno praćenje koncentracija litijuma u serumu.
Digoksin: Kod istovremene primene, diklofenak može da prouzrokuje porast koncentracije digoksina u plazmi. Zbog toga se preporučuje redovno praćenje koncentracija digoksina u serumu.
Diuretici i antihipertenzivni lekovi: Kao i ostali NSAIL i diklofenak istovremeno primenjen sa diureticima ili antihipertenzivima (npr. beta-blokatori, ACE inhibitori) može da smanji njihovo antihipertenzivno dejstvo zbog inhibicije sinteze vazodilatatornih prostaglandina.
Stoga ovakvu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom, pogotovo kod starijih pacijenata koji zahtevaju i periodičnu kontrolu krvnog pritiska. Pažnju treba usmeriti na hidriranost pacijenata i na njihovu bubrežnu funkciju, naročito kod istovremene primene diklofenaka sa diureticima i ACE inhibitorima zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.
Lekovi koji izazivaju hiperkalijemiju: Istovremena primena sa diureticima koji štede kalijum može biti udružena sa povišenim nivoom kalijuma u serumu, te je stoga neophodna češća kontrola (videti odeljak 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).
Oralni antikoagulansi i antitrombocitni lekovi: Neophodan je oprez pošto istovremena terapija može povećati rizik
od krvarenja (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza). Iako klinička ispitivanja ne ukazuju da diklofenak utiče na antikoagulantni efekat, prijavljeni su pojedinačni slučajevi kod kojih je istovremena primena dikofenaka i antikoagulantnih lekova povećala rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza). Neophodno je pažljivo praćenje ovih pacijenata kako bi se utvrdilo da li postoji potreba za promenama u doziranju antikoagulantnih lekova. Kao i drugi nesteroidni antiinflamatorni lekovi i diklofenak u visokim dozama može reverzibilno da inhibira agregaciju trombocita.
Drugi NSAIL uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 i kortikosteroidi: Istovremena primena diklofenaka i drugih sistemskih NSAIL ili kortikosterioida može da poveća rizik od gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije. Potrebno je izbegavati istovremenu upotrebu dva ili više lekova iz grupe NSAIL (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).
Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI):Istovremena primena SSRI i diklofenaka može da poveća rizik od gastrointestinalnog krvarenja (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza).
Oralni antidijabetici: Kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se primenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi pojave hiperglikemije i hipoglikemije kod istovremene primene oralnih antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu oralnih antidijabetika. Preporučuje se praćenje nivoa glukoze u krvi kod istovremene primene ovih lekova.
Metotreksat: Diklofenak može da inhibira tubularni bubrežni klirens metotreksata i na taj način poveća njegovu koncentraciju. Potreban je oprez kada se NSAIL, uključujući diklofenak, primenjuju manje od 24 sata pre primene metotreksata, pošto može doći do povećanja koncentracije metotreksata i toksičnog dejstva. Zabeleženi su slučajevi ozbiljne toksičnosti kada su metotreksat i lekovi iz grupe NSAIL, uključujući i diklofenak, davani u razmaku kraćem od 24 sata. Ova interakcija je posredovana akumulacijom metotreksata usled oštećenja renalne funkcije u prisustvu NSAIL.
Ciklosporin: Diklofenak, kao i ostali NSAIL, može da poveća nefrotoksičnost ciklosporina putem uticaja na renalne prostaglandine. Zbog toga ga je potrebno primenjivati u nižim dozama u odnosu na doze koje primaju pacijenti koji nisu na terapiji ciklosporinom.
Takrolimus: Moguć je porast rizika od nefrotoksičnosti kod istovremene primene NSAIL sa takrolimusom. Ovo može biti posredovano bubrežnim antiprostaglandinskim efektom lekova iz grupe NSAIL i inhibitora kalcineurina.
Hinolonski antibakterijski lekovi: Mogu se javiti konvulzije koje su posledica interakcije između NSAIL i hinolonskih antibiotika. Konvulzije mogu da se jave kod pacijenata sa ili bez prethodnih epileptičkih napada ili konvulzija. Preporučuje se oprez prilikom primene hinolonskih antibiotika kod pacijenata koji su na terapiji NSAIL.
Fenitoin: Kod istovremene primene fenitoina i diklofenaka preporučuje se praćenje nivoa fenitoina u plazmi, zbog očekivanog povećanja izloženosti fenitoinu.
Holestipol i holestiramin: Ovi lekovi mogu da indukuju odlaganje ili smanjenje resorpcije diklofenaka, te se preporučuje primena diklofenaka 1 sat pre ili 4-6 sati nakon primene ovih lekova.
Srčani glikozidi. Istovremena primena srčanih glikozida i NSAIL kod pacijenta može da dovede do pogoršanja srčane insuficijencije, redukcije GFR i povećanja nivoa glikozida u plazmi.
Mifepriston: NSAIL ne treba da se koriste 8-12 dana nakon primene mifepristona, jer mogu da smanje njegovo dejstvo.
Snažni CYP2C9 inhibitori: Preporučuje se oprez u slučaju kada se istovremeno propisuju diklofenak i snažni CYP2C9 inhibitori (kao što je vorikonazol), što može dovesti do značajnog porasta plazma koncentracije i izloženosti diklofenaku usled inhibicije metabolizma diklofenaka.
Trudnoća i dojenje
Trudnoća
Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću i/ili na embriofetalni razvoj. Rezultati epidemioloških studija ukazuju na povećan rizik od pobačaja, kao i od srčanih malformacija i gastroshize nakon upotrebe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od nastanka srčanih malformacija koji je inače manji od 1% bio je povišen do 1,5%.
Rizik se povećava sa dozom i dužinom trajanja terapije. Primena inhibitora sinteze prostaglandina kod eksperimentalnih životinja je rezultirala povećanim pre i postimplantacionim gubitkom i embriofetalnim letalitetom.
Osim toga, povećana incidenca različitih malformacija uključujući kardiovaskularne, zabeležena je pri primeni inhibitora sinteze prostaglandina kod eksperimentalnih životinja tokom organogeneze. Ukoliko se diklofenak primenjuje kod žene koja pokušava da zatrudni ili u toku prvog trimestra trudnoće, trebalo bi upotrebiti najnižu efektivnu dozu i trajanje terapije ograničiti na najkraći mogući period.
U toku trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina mogu dovesti do:
kardiopulmonalne toksičnosti kod ploda (prevremeno zatvaranje ductus arteriosus-a i plućna hipertenzija)
bubrežne disfunkcije koja može da progredira ka insuficijenciji bubrega sa oligohidroamnionom.
Moguće je produženo vreme krvarenja, kako kod majke tako i kod novorođenčeta, a zbog uticaja na agregaciju trombocita do čega može da dođe čak i nakon primene veoma niskih doza.
Početak porođaja može biti odložen, a trajanje produženo zbog inhibicije kontrakcije uterusa. Diclofenac Duo je kontraindikovan u trećem trimestru trudnoće.Dojenje
Kao i drugi NSAIL, diklofenak se u malim količinama izlučuje u mleko dojilje. Da bi se izbegla neželjena dejstva na novorođenče, ne preporučuje se primena diklofenaka u toku dojenja (videti odeljak 5.2. Farmakokinetički podaci).Plodnost kod žena
Kao i drugi NSAIL, upotreba diklofenaka može da umanji plodnost kod žena i ne preporučuje se njegova primena kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća da zatrudne ili ispituju neplodnost, treba razmotriti ukidanje leka Diclofenac Duo (videti odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza).
Upravljanje vozilom
Pacijenti kod kojih se tokom terapije diklofenakom pojave smetnje vida, nesvestica, vrtoglavica, pospanost i/ili druga neželjena dejstva na centralni nervni sistem, zamor, ne treba da upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.
Neželjena dejstva
Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom kratkotrajne ili dugotrajne terapije diklofenakom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:
veoma često (≥ 1/10 pacijenata),
često (≥ 1/100 do < 1/10 pacijenata),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100 pacijenata),
- retko (≥ 1/10000 do < 1/1000 pacijenata),
veoma retko (< 1/10000 pacijenata),
nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:
Veoma retko: trombocitopenija, leukopenija, anemija (uključujući hemolitičku i aplastičnu anemiju), agranulocitozaImunološki poremećaji
Retko: reakcija preosetljivosti, anafilaktične i anafilaktoidne reakcije (uključujući hipotenziju i šok)
Veoma retko: angioneurotski edem (uključujući edem lica)Psihijatrijski poremećaji:
Veoma retko: dezorijentisanost, depresija, nesanica, noćne more, iritabilnost, psihotične reakcije
Poremećaji nervnog sistema: Često: glavobolja, nesvestica Retko: pospanost, zamor
Veoma retko: parestezija, poremećaj pamćenja, konvulzije, anksioznost, tremor, aseptični meningitis, poremećaj čula ukusa, cerebrovaskularni akcident
Nepoznato: konfuznost, halucinacije, poremećaj senzacija, malaksalostPoremećaji na nivou oka:
Veoma retko: poremećaji vida (zamućen vid, diplopija)
Nepoznato: optički neuritisPoremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu:
Često: vrtoglavica
Veoma retko: tinitus, oštećen sluhKardiološki poremećaji:
Veoma retko: palpitacije, bol u grudima, srčana insuficijencija, infarkt miokardaVaskularni poremećaji:
Veoma retko: hipertenzija, hipotenzija, vaskulitisRespiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Retko: astma (uključujući dispneju)
Veoma retko: pneumonitisGastrointestinalni poremećaji:
Često: mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, abdominalni bol, nadimanje, anoreksija
Retko:gastritis, gastrointestinalno krvarenje, hematemeza, krvava dijareja, melena, gastrointestinalni ulkusi sa krvarenjem ili perforacijom ili bez njih (u nekim slučajevima fatalni, naročito kod starijih osoba)
Veoma retko: kolitis (uključujući hemoragični kolitis i pogoršanje ulceroznog kolitisa ili Kronove bolesti), zatvor, stomatitis (uključujući ulcerozni stomatitis), glositis, ezofagealne lezije, formiranje struktura sličnih dijafragmi u crevima, pankreatitisHepatobilijarni poremećaji:
Često: porast vrednosti transaminaza u serumu
Retko: hepatitis, žutica, poremećaji funkcije jetre
Veoma retko: fulminantni hepatitis, nekroza jetre, insuficijencija jetrePoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:
Često: osip
Retko: urtikarija
Veoma retko: bulozne erupcije, ekcem, eritem, multiformni eritem, Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (Lyell´s syndrome), eksfolijativni dermatitis, opadanje kose, reakcije fotosenzitivnosti, purpura uključujući i alergijsku purpuru, pruritusPoremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema:
Veoma retko: akutna bubrežna insuficijencija, hematurija, proteinurija, nefrotski sindrom, intersticijalni nefritis, bubrežna papilarna nekrozaOpšti poremećaji i promene na mestu primene:
Retko: edemPoremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki:
Veoma retko: impotencija.
Podaci iz kliničkih ispitivanja i epidemioloških istraživanja ukazuju na povećan rizik pojave arterijskih
trombotičkih događaja (infarkt miokarda ili moždani udar) u vezi sa primenom diklofenaka, posebno u visokim dozama (150 mg dnevno) u dužem vremenskom periodu (videti odeljak 4.3. i 4.4).Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje
Simptomi
Ne postoji tipična klinička slika predoziranja diklofenakom. Može se javiti glavobolja, mučnina, povraćanje, bol u epigastrijumu, gastrointestinalna hemoragija, dijareja, nesvestica, dezorjentisanost,uznemirenost, koma, pospanost, tinitus, gubitak svesti ili konvulzije. Kod značajnog trovanja, mogu nastati akutna bubrežna insuficijencija i oštećenje funkcije jetre.Terapijske mere
Tretman akutnog trovanja lekovima iz grupe NSAIL, uključujući diklofenak, sastoji se od suportivnih mera i simptomatske terapije. Suportivne mere i simptomatsko lečenje treba primeniti onda kada postoje komplikacije kao što su hipotenzija, bubrežna insuficijencija, konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i respiratorna depresija.
Posebne mere kao što su forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija verovatno ne omogućavaju eliminaciju NSAIL uključujući diklofenak, zbog njihovog vezivanja za proteine plazme i brzog metabolizma.
Nakon uzimanja potencijalno toksične doze treba razmotriti upotrebu aktivnog uglja, a nakon unošenja doza koje su potencijalno opasne po život potrebno je uraditi lavažu želuca.
Farmakodinamika
Farmakoterapijska grupa: Nesteroidni antiinflamatorni lekovi ATC kod: M01AB05 Mehanizam dejstva:
Diklofenak je nesteroidni lek sa analgetskim i antiinflamatornim dejstvom. Inhibira prostaglandin-sintetazu (ciklooksigenazu).
Diklofenak-natrijum in vitro ne suprimira biosintezu proteoglikana u hrskavici u koncentracijama ekvivalentnim koncentracijama koje se postižu kod ljudi.
Farmakokinetika
Resorpcija
Nakon oralne primene diklofenak-natrijum se brzo resorbuje. Nakon brzog prolaska kroz želudac, gastrorezistentne pelete koje ulaze u sastav kapsule obezbeđuju trenutnu raspoloživost aktivne supstance u krvotoku. Pelete sa produženim oslobađanjem koje ulaze u sastav kapsule omogućavaju odloženo oslobađanje aktivne supstance. Maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu, u zavisnosti od vremena prolaska kroz želudac, nakon 1-16 sati, u proseku nakon 2-3 sata.
Hrana ne utiče na resorpciju leka.Bioraspoloživost
Sistemska raspoloživost diklofenaka iz ove formulacije iznosi oko 82% od one koja se postiže primenom iste doze gastrorezistentnih tableta (verovatno usled metabolizma prvog prolaza). Usled sporijeg oslobađanja aktivne supstance, maksimalne koncentracije u plazmi su niže u odnosu na istu dozu gastrorezistentnih tableta.
Farmakokinetika leka se ne menja pri ponovljenoj primeni. Akumulacija leka se ne pojavljuje ukoliko se poštuje dozni interval.Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme iznosi 99,7%, najviše za albumin (99,4%).
Diklofenak ulazi u sinovijalnu tečnost gde se maksimalne koncentracije postižu 2 do 4 sata nakon postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi. Prividno poluvreme eliminacije iz sinovijalne tečnosti iznosi 3-6 sati. Dva sata nakon postizanja maksimalnih vrednosti u plazmi, koncentracije aktivne supstance su već više u sinovijalnoj tečnosti nego u plazmi i ostaju više u periodu do 12 sati.
Diklofenak je detektovan u niskim koncentracijama (100 ng/mL) u mleku kod jedne dojilje. Procenjena količina leka uneta u organizam odojčeta je ekvivalentna dozi od 0,03 mg/kg/dan (videti odeljak 4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja).Metabolizam
Biotransformacija diklofenaka se delom odvija glukuronidacijom intaktnog molekula, a pretežno pojedinačnom i višestrukom hidroksilacijom i metoksilacijom, što daje nekoliko fenolnih metabolita, od kojih se većina konvertuje u konjugate glukuronida. Dva fenolna metabolita su biološki aktivna ali u mnogo manjem stepenu nego diklofenak.Eliminacija
Ukupni sistemski klirens diklofenaka iz plazme iznosi 263 ± 56 mL/min. Terminalno poluvreme eliminacije iz plazme je 1-2 sata. Četiri metabolita, uključujući dva aktivna, takođe imaju kratka poluvremena eliminacije, između 1 i 3 sata.
Oko 60% primenjene doze izlučuje se urinom u obliku konjugata glukuronida intaktnog molekula i u obliku metabolita, od kojih se većina takođe konvertuje u konjugate glukuronida. Manje od 1%
se izluči u nepromenjenom obliku. Ostatak doze se eliminiše u obliku metabolita putem žuči i fecesa.Karakteristike u posebnim grupama pacijenata
Stariji
Nisu zapažene relevantne razlike u resorpciji, metabolizmu ili izlučivanju diklofenaka koje bi bile zavisne od životne dobi, sa izuzetkom nalaza da je kod pet starijih pacijenata i.v. infuzija tokom 15 minuta dovela do 50% viših koncentracija od očekivanih za mlade zdrave ispitanike.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Na osnovu kinetike pojedinačne doze pri primeni uobičajenog doziranja ne može da se očekuje akumulacija neizmenjene aktivne supstance kod pacijenata koji boluju od oštećenja bubrega. Pri klirensu kreatinina manjem od 10 mL/min, izračunate ravnotežne vrednosti u plazmi hidroksi metabolita iznose oko 4 puta više nego kod normalnih osoba. Međutim, metaboliti se konačno uklanjaju putem žuči.
Pacijenti sa oboljenjem jetre
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom ili nekompenzovanom cirozom, kinetika i metabolizam diklofenaka su isti kao kod pacijenata bez oboljenja jetre.
Нема коментара:
Постави коментар